课件：慢性咳嗽的治疗.pptVIP

* 白三烯具有趋化性，能促进气管平滑肌收缩、促进嗜酸性粒细胞向气管粘膜游走等 ；体外研究表明：半胱氨酰白三烯增加血管通透性，促进粘液的分泌，降低呼吸道表面纤毛的活性。 * 白三烯是由磷脂膜经酶作用产生。首先，膜磷脂在磷脂酶A2的作用下产生花生四烯酸，然后再在5-脂氧酶的作用下形成leukotriene A4。 leukotriene A4性质不稳定，在嗜酸粒细胞、肥大细胞和肺泡巨噬细胞中，很快转变为leukotriene C4，leukotriene C4经特异的转运子转运到细胞外；在胞外， leukotriene C4转变为leukotriene D4 和leukotriene E4，后三者均含有半胱氨酰基团，因而称为半胱氨酰白三烯。他们主要通过CysLT1受体发挥作用。 在中性粒细胞中， leukotriene A4转变为leukotriene B4，主要通过BLT受体发挥作用。 * Slides 10 白三烯是重要的炎症介质。 效应是通过受体发挥作用的。 现在已经分离出两种亚型的半胱氨酰白三烯受体：CysLT1受体和CysLT2受体。 白三烯具有趋化性，能促进气管平滑肌收缩、增加血管通透性等。这些效应主要由CysLT1受体介导。 CysLT1 受体在炎症细胞的表达（红色荧光）：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等。 * Slide 30 图示为白三烯受体（红色）在肺组织的表达。 CysLT1受体位于中心大气道和周围小气道的平滑肌细胞中。 Ref 20, p 26A,B * 白三烯主要通过CysLT1受体发挥作用 CysLT1受体在多能造血干细胞 (CD34+ cells),中已经有表达， 通过受体，在细胞因子的作用下包括半胱氨酰白三烯的活化，多能造血干细胞分化为各种成熟的血细胞 随着细胞的分裂分化， CysLT1受体在多种细胞中表达阳性 淋巴细胞 lymphocytes 单核细胞 monocyte 嗜酸性粒细胞 eosinophil 嗜碱性粒细胞 basophil 中性粒细胞 neutrophil 巨噬细胞 mycrophage T 细胞 甚至在树突状细胞 、平滑肌细胞中也有表达 * Slides 16 白三烯调节剂以其作用机制的不同，分为两类：白三烯合成抑制剂（5－LO抑制剂）和半胱氨酰白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特、普仑斯特、扎鲁斯特）， 5－LO抑制剂能阻断所有白三烯的合成，白三烯受体拮抗剂剂能阻断气道平滑肌和其他细胞上的CysLT1 受体介导的效应。 * Slide * 在哮喘的发生中，白三烯和激素敏感炎症介质是炎症的两个重要路径。 即使经过ICS和β长效激动剂的治疗，患者的气道炎症和哮喘的症状仍然会持续存在 激素不能阻断白三烯的形成。 而且临床研究也证实增加ICS剂量可能并不能带来疗效的进一步改善 高剂量ICS增加局部和全身的副作用。 β长效激动剂因为副作用，使得临床应用受限。 因此，应该制定对两条途径均有效的治疗方案，以更好的控制哮喘症状。 吸入型糖皮质激素（ICS）有广泛的抗炎作用，但在体内不能完全抑制白三烯途径 联合使用吸入型糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂剂具有更为广泛的抗炎（防治气道重塑）作用 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 25) * 有研究证实，在不同的细胞中，糖皮质激素对白三烯生物合成的影响是不同的，糖皮质激素对肺泡巨噬细胞白三烯的合成有一定的抑制作用，但对其他细胞如肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞等并没有同样的作用。 Ref 21, pp 1905A-D, 1906A,B Ref 21, p 1907A * 本研究是对照、平行进行的临床观察研究。 14例哮喘患者分2组 8例 孟鲁司特10mg 6例 安慰剂 7-10天导入期后，患者随机分组治疗4周。 评价指标： 咳嗽频率 * 本研究是对照、平行进行的临床观察研究。 14例哮喘患者分2组 8例 孟鲁司特10mg 6例 安慰剂 7-10天导入期后，患者随机分组治疗4周。 孟鲁司特可以明显减少咳嗽频率，改善症状 * 本研究是对照、平行进行的临床观察研究。 14例哮喘患者分2组 8例 孟鲁司特10mg 6例 安慰剂 7-10天导入期后，患者随机分组治疗4周。 孟鲁司特可以明显减少咳嗽频率，改善症状 而且随着治疗时间的延长，孟鲁司特组与安慰剂组的这种差异越来越显著 * 这是随机、安慰剂对照、双盲交叉进行的试验 8例吸入β受体阻断剂无法控制和5例吸入皮质激素无法控制的CVA患者进行zafirlukast的交叉治疗研究 咳嗽分数以及咳嗽反射敏感性通过吸入辣椒素测定 zafirlukast 可明显降低CVA患者咳嗽症状积分 8例对吸入β受体阻断剂难