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高级医学遗传学——研究设计与统计分析方法介绍 北京大学公共卫生学院 流行病学与卫生统计学系 陈大方 教授 种瓜得瓜 内 容 概述 研究设计方法 统计分析方法 概述 按遗传与环境因素的相对作用 由遗传因素决定的疾病（血友病A、白化病） 基本上由遗传因素决定的疾病（蚕豆病 ） 多因子遗传病 （高血压、冠心病 ） 基本上由环境因素决定的疾病 （中毒 ） 疾病的分类 随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的开展，人们对于疾病的认识也越来越深入。已有的研究结果发现人类疾病都与基因受损有关，因此提出了基因病-人类疾病的新概念。由此提出将人类疾病分为三种类型。 第一类是单基因病。仅由单个基因DNA序列某个碱基对的改变就造成疾病，并且可以把这样的改变传递给后代。如血友病A、白化病等。 第二类是多基因病（复杂性疾病）。这类疾病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变，主要指慢性非传染性疾病，如肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫等。 第三类为获得性基因病。主要是传染病由病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因引起。如HIV。 复杂性疾病的特征 Genetic Heterogeneity（遗传异质性） Gene-Gene and Gene-Environment Interaction（基因－基因，基因－环境的交互作用) Incomplete Penetrance（不完全外显性） Phenocopy（表型拷贝） Pleiotropy（多效性） 研究设计方法 优点: 具有明显的孟德尔遗传特点。 遗传方式确定（常显、常隐或X连锁）。 缺点: 如果指定的遗传方式不正确，可能导致错误的结论。 难以收集到家系全部人员。 患病同胞对设计 患病同胞对设计 优点: 可以进行非参数统计分析。 研究对象相对容易收集。 缺点: 检验效能相对较低 样本量要求较大 优点: 可以进行非参数统计分析。 研究对象相对容易收集。 缺点: 统计分析时仅仅杂合子的双亲可以有效利用。 对于迟发性疾病难以收集到双亲资料。 双生子研究设计 通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。 养子研究设计 通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。 半同胞研究设计 是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况，可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。 优点: 相对容易收集到资料。 投入少，产出高。 缺点: 由于存在连锁不平衡和种群分层， 容易导致假阳性或假阴性。 巢式病例对照研究（nested case control study） 基本原理 按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随 访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止 匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本 资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料 1992年Ross用巢式病例对照研究: ①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 ②18244名中年男性队列中发现22例肝癌 ③每例配5或10个对照 检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加合物的OR值经 调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 病例-队列研究（case-cohort study） 基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组 观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组 与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本 病例--队列与巢式病例对照研究的区别 对照是随机选取，不与病例进行匹配 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 病例--队列与巢式病例对照研究的优点 因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适合于分子流行病学研究 背 景 1994年Piegorseh、Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用