药物虚拟筛选方法.pptxVIP

信息化引领创新药物研发 赵勇 计算机辅助药物筛选平台 疾病发生 先导化合物(2-5 年) 临床前期(1-3 年) 配方 临床试验(2-10 年) 相关技术研发 FDA 批准 (2-3 年) File IND File NDA 靶标确定 新药的研发周期漫长 File IND: 申报研究性新药 File NDA：申报新药 （N Engl J Med. 2014, 370(1):3-6.） 2012年生物医药研发上的投入 2013年在生物制药领域研发投入最大的二十家药企 排名 公司 2013（亿美元） 2012（亿美元） 1 罗氏 （瑞士） 99.1 96.54 2 诺华 （瑞士） 98.52 93.32 3 强生 （美国） 81.83 76.65 4 默沙东 (美国默克) 75.03 81.68 5 辉瑞 （美国） 66.78 74.82 6 赛诺菲 （法国） 66.08 68.18 7 葛兰素史克 （英国） 65.18 66.11 8 礼来 （美国） 55.31 52.78 9 阿斯利康 （英国） 48.21 52.43 10 安进 （美国） 39.28 32.96 11 百时美施贵宝 （美国） 37.31 39.04 12 武田制药 （日本） 31.48 27.37 13 雅培 （美国） 28.55 27.78 14 拜耳 （德国） 22.91 21.62 15 赛尔基因 （美国） 22.26 17.24 16 诺和诺德 （丹麦） 21.78 20.23 17 吉利德科学 （美国） 21.2 17.6 18 第一三共株式会社（日本） 17.77 17.96 19 阿斯特拉 （瑞典） 17.71 18.46 20 默克 （德国） 16.44 16.38 / 1993年以来美国FDA每年批准的新药 小分子化学药 生物药 过去4年，研发成功一种新药的成本是13亿美元。研发周期10-12年。 新药研发成本高昂 2013年自然.药物子刊 药物研究仍然是科技领域中耗时最长的研究之一。在花费和产出之间寻找到一个合理的平衡始终是医药产业所面临的最大的挑战之一。 ——FierceBiotech主编John Carroll 筛选阶段（上个世纪80年代以前）： --偶然发现（如青霉素） --筛选（先导化合物发现率8万分之一）（如磺胺药） 设计阶段（上个世纪80年代以后）： 发现药物通过抑制特定蛋白质功能起作用（如杀虫剂） 计算机辅助药物筛选和设计阶段（本世纪初）： --实验筛选：高通量筛选 --虚拟筛选：基于结构的药物筛选，在原子层面上分析蛋白质和小分子化合物的相互作用，进而指导药物研发。 --化合物设计：基于蛋白质和化合物相互作用的模型进行药物设计。 药物研发思路的发展 药物的研发流程 研究的主体 化合物 蛋白质 DNA RNA 有机化合物主要由氢元素、碳元素组成，含碳的化合物，但是不包括一氧化碳、二氧化碳和以碳酸根结尾的物质。有机物是生命产生的物质基础，所有的生命体都含有机化合物。脂肪、氨基酸、蛋白质、糖、血红素、叶绿素、酶、激素等。生物体内的新陈代谢和生物的遗传现象，都涉及到有机化合物的转变。此外，许多与人类生活有密切关系的物质，例如石油、天然气、棉花、染料、化纤、天然和合成药物等，均和有机化合物有密切联系。 化合物来源：天然产物 化合物来源：人工合成 化合物的立体结构 ZINZIN化合物 NCBI pubchem 数据库: 4千万种小分子化合物 ZINC 数据库：2千万种小分子 天然产物：25万多种小分子 中草药：3万多种小分子 Cheng TJ, et al. (2012) The AAPS Journal, Vol. 14, No. 1 构成蛋白质的20种氨基酸 蛋白质 蛋白质多肽链 蛋白质立体结构 DNA / 氨基酸 序列 蛋白质三维结构 蛋白质功能 DNA (基因) →→→ RNA前体 →→→ RNA →→→ 蛋白质 ATGGAGGAGCCGCAGTCAGAT CCTAGCGTCGAGCCCCCTCTG AGTCAGGAAACATTTTCAGAC CTATGGAAACTACTT...... MEEPQSDPSVEPPLSQETFSDLWKL