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学位论文独创性声明
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山西医科大学硕士学位论文
前 言
缺血性脑血管病是当前威胁人类健康的三大主要疾患之一,具有高发病率、高致残率
及高死亡率等特点,给社会经济及家庭个人带来沉重的负担。而在我国,脑血管病的发病
率甚至高于心血管病,但在各种治疗手段方面却逊于后者。因此,研究脑血管病的发病机
制,探索新的神经保护药物,以尽可能的挽救卒中发病后濒危脑组织显得尤为重要和迫切。
局灶性脑缺血后的发病机制较为复杂,一般认为病灶逐渐形成缺血中心区及缺血半暗
带两个区域。在缺血中心区,由于组织及细胞完全失去血供,细胞从分子水平的改变开始,
经历坏死的病理过程最终走向死亡;而在缺血半暗带,血供较正常减少,质子泵活动较正
常减低但未完全停止,能量代谢仍旧保存,继续发展缺血中心区有扩大趋势而缺血半暗带
趋于缩小,死亡细胞增多。缺血半暗带如及时恢复血供仍有可能恢复正常生理状态。缺血
半暗带主要表现为细胞凋亡为主的病理过程[1] 。为了及早恢复缺血区血流,现在可提供溶
栓治疗以促使血管再通,争分夺秒抢救濒死的脑细胞,而溶栓技术自问世以来尽管存在出
血风险但仍显示出它的优势,显著减少了神经细胞死亡,临床上亦使神经功能及早得到恢
复。尽管如此,当局部血流再灌注后损伤并未立刻终止,已启动的各条生化反应链仍在传
递,线粒体功能障碍仍存在,兴奋性氨基酸已存在堆积现象;由兴奋性氨基酸以及离子泵
功能失调引起了胞内钙超载,产生细胞毒性;自由基过度增加;炎性因子大量释放,使白
细胞被趋化在损伤缺血区聚集进一步引发炎症反应;而以上因素未被打断或去除,细胞收
到凋亡讯号,凋亡仍在继续发生。以上这些机制共同导致了缺血再灌注损伤。如能切断以
上各损伤机制的链条,则可减少缺血再灌注损伤,改善预后。而以上这些机制正是药物治
疗的一些靶点。
粒细胞集落刺激因子最初是用来治疗血液系统疾病如粒细胞减少症或肿瘤患者因化
疗引起的粒细胞减少等。后来继促红细胞生成素之后,造血生长因子G-CSF 亦被发现对神
经系统疾病有一些治疗作用。初期一项体外实验发现G-CSF 可抑制由谷氨酸诱导的体外培
[2]
养神经元死亡 ,这引起了学者们的极大兴趣,继而有人发现其在促进神经发生方面的作
用,在海马齿状回,无论是缺血条件还是非缺血条件下,G-CSF 均可使神经元数目显著增
[3]
多 。对于G-CSF 神经保护作用的机制的探索则经历一系列过程,现在仍在继续。初期学
者们推测由于 G
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