第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药.pptVIP

第 六 章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 第 一 节　 解热镇痛药 解热镇痛药的作用 解热： –使发热的体温降至正常 镇痛： ?? –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节 痛等 大部分药物还兼有消炎、抗风湿作用 凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药。 解热 作用 对中枢的作用： 作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在下丘脑的生物合成 对外周的作用： 可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原 花生四烯酸的代谢途径 镇痛作用 －－与中枢镇痛药的区别 作用部位主要是在外周，与吗啡类镇痛药不同，不能代替吗啡类镇痛药使用。 只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用 对创伤性剧痛和内脏痛无效 不易产生耐受性及成瘾性 解热镇痛药的分类 阿司匹林　aspirin 2-(乙酰氧基)苯甲酸 (2-(acetyloxy)benzoic acid) 又名：乙酰水杨酸 发现 —水杨酸 在公元前十五世纪 Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 发现—水杨酸 1838年salicylic acid首次从植物中提取出来 1860年Kolbe首次合成salicylic acid，从此开辟了一条大量、廉价生产salicylic acid的道路 发现—阿司匹林 ??1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），钠盐对胃肠道的刺激仍比较大 水杨酸的结构改造： 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin） 至今已有110多年的历史。 ?? 理化性质 ??1, 水解及产物的变化 ??2, 氧化 ??3, 鉴别反应 水解及产物的变化 水解生成Salicylic Acid， ??Salicylic Acid较易氧化 –酚羟基被氧化成醌型有色物质 –空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 –水溶液变化更快 ??碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。 水杨酸的氧化 鉴别 Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色 合成 杂质 －水杨酸 ??未反应的原料 ??产品储存中水解产生Salicylic Acid ??检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在 过敏性杂质 ??合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 –可引起过敏反应 –含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响 其它杂质 ??药典规定应检查碳酸钠中不溶物 代谢主产物 aspirin的作用模式 临床应用 ??百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 老药新用途 ??用于心血管系统疾病的预防和治疗——抗血栓 ??最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 ??其应用范围不断被拓展 作用靶点 ??不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 ??抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 –具有强效的抗血小板凝聚作用 不良反应 ??阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。 –游离羧基存在 – 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯） 贝诺酯 采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯 口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用 副作用较小，适合老人和儿童使用 其它类似衍生物 在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团 降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。 双水杨酸酯 将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到（Salsalate） 口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸 几乎无胃肠道的副作用。 对乙酰氨基酚　苯胺类 N-(4-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide