课件：药物化学拟胆碱药.ppt

* * * * 授课人：邵太丽（药分与药化教研室） 授课章节：第三章、第四章、第五章 授课学时：20学时(2012.9.17至2012.10.26） 1999年至2003年 沈阳药科大学 药物化学专业 学士 2003年至2006年 沈阳药科大学 药物化学专业 硕士 2006年至今 皖南医学院 讲师 2011年至今 安徽师范大学 有机化学专业 博士生 联系方式 E-mail:shaotaili@ 掌握:拟胆碱药物的类型;胆碱酯类M受体激动剂的构效关系;乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点;氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。 熟悉:毒蕈碱、尼古丁的结构及作用;毛果芸香碱的结构和用途。 了解:胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。 第三章 外周神将系统药物 第一节 拟胆碱药物 第三章 外周神经系统药物第一节 拟胆碱药 一、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱受体的分类 M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2 M受体激动剂的临床应用 M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱　Bethanechol Chloride （±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定 胆碱酯类M受体激动剂 名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱 Acetylcholine — 醋甲胆碱 Methacholine 口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱 Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱 Bethanechol 腹气胀；尿潴留 Bethanechol的手性 S-异构体的活性大大高于R-异构体 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵 正离子为活性形式。 Pilocarpine的稳定性 Pilocarpine的衍生药物 前药：生物利用度，化学稳定性 氨甲酸酯类似物 ：长效 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱 的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(了解) 乙酰胆碱酯酶复活剂(了解) 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体（Ser-His-Glu）。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明（重点学习） 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明　Neostigmine Bromide 3-[[(dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 Neostigmine Bromide的结构特点 Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性 Neostigmine Bromide的发现 Neostigmine Bromide同型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine