抗老年性痴呆药物筛选与评价-2012-6-8.pptx

彭英 中国医学科学院 药物研究所 2012-6-8;老年性痴呆的介绍 研究老年性痴呆常用的动物模型 研究抗老年性痴呆药物的主要方法;;Alois Alzheimer;AD的分类;年龄是一个主要的危险因素;From 2000-2007, Alzheimer’s Disease Deaths Increased 50.6% while …;阶段;9;The self-portrait of William Utermohlen ;AD的脑改变; AD的脑改变 ;Neurofibrillary Tangle;(Selkoe DJ, Physiological Reviews 2001);Neurofibrillary Tangles Formation;Neurofibrillary Tangles Formation;A?蛋白毒性学说 Tau蛋白异常与神经纤维缠结 基因突变学说 胆碱能系统异常 氧化应激 炎症反应 神经递质失调 神经元凋亡 微量元素代谢紊乱 胆固醇代谢异常;Current Therapies;Current Therapies;Aβ-Based Therapeutics;Tau-Based Therapeutics;;Current Therapies;研究老年性痴呆常用的动物模型 ;AD动物模型 ;一、以衰老为基础的AD动物模型 2. 快速老化小鼠(senescence accelerated mouse，SAM) 由日本京都大学竹田俊男教授经20年培育而成，具备均一的遗传背景和稳定老化病态特征。包括快速老化的P系(SAMP)和抗快速老化的R系(SAMR)两大系，SAMR1常被用作正常对照。 特征：青年期出现脱毛、活动低下、白内障、角膜混浊、骨质疏松等老化现象，而且寿命明显缩短。 中枢学习记忆功能呈增龄性加速衰退。 线粒体功能紊乱和氧化应激损伤。 脑内有大量Aβ沉积。 脑内与学习记忆功能相关的神经递质也发生改变。 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;34;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ;AD动物模型 ; 研究抗老年性痴呆药物的主要方法 ;Morris水迷宫（Morris water maze，MWM） MWM实验是一种强迫实验动物（大鼠、小鼠）游泳，学习寻找隐藏在水中平台的一种实验，主要用于测试实验动物对空间位置感和方向感（空间定位）的学习记忆能力。被广泛应用于学习记忆、老年痴呆、海马／外海马研究、智力与衰老、新药开发／筛选／评价、药理学、毒理学、预防医学、神经生物学、动物心理学及行为生物学等多个学科的科学研究和计算机辅助教学等领域，在世界上已经得到广泛地认可，是学习与记忆研究的首选经典实验。 实验原理： 虽然老鼠是天生的游泳健将，但是它们却厌恶处于水中的状态，同时游泳对于老鼠来说是十分消耗体力的活动，他们会本能的寻找水中的休息场所。寻找休息场所的行为涉及到一个复杂的记忆过程，包括收集与空间定位有关的视觉信息，再对这些信息进行处理、整理、记忆、加固、然后再取出，目的是能成功的航行并且找到隐藏在水中的站台，最终从水中逃脱。;50;51;2. 八臂辐射状迷宫（Radial Arm Maze） 实验原理：利用食物作为激励措施使饥饿的动物到达目的地。小鼠若想利用最短的时间或最小的错误来寻求 奖赏，它必须利用空间线索来实行特别的搜索策略。在实验中，动物需要记住那些臂已被探索过，食物已被摄取，以免再次进入，从而在最短的时间内获得最多的食物。动物适应实验环境1周后，称重，禁食24小时。此后每天训练结束后限制性地给予正常食料（据体重不同，大鼠16-20g，小鼠2-3g），以使体重保持在正常进食大鼠的80%-85%。;3. T迷宫（T maze） 实验原理：利用食物作为激励措施使饥饿的动物到达目的地。Ｔ迷宫是检测啮齿类动物空间工作记忆的一种经典行为学方法，与前额叶皮层功能相关。小鼠节食至原体重85％。 实验设备： 迷宫由两个目标臂（goal arms）和一个与之垂直的主干臂（stem）或起始臂（approach alley）组成。饮水不限，但进食控制在每天 16-20g，以使体重保持在非进食大鼠体重的85%。在整个训练和测试期间，大鼠体重每周增加不超过5g。 实验方法 1. 训练前2d，