以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略--于大伟.ppt

以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略 于 大 伟 1 一，天然产物介绍 二，优化策略 三，天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展 A 药效的优化 1 官能团 2 构效关系 3 药效基团 B ADMET的优化 1 溶解性 2 细胞渗透性 3 化学，代谢稳定性 4 降低毒性 5 前药 C 化学可得性 1 解剖复杂的天然结构 2 减少手性中心 3 骨架迁越 四，结论 于 大 伟 2 一，天然产物介绍 历史上，天然产物在人类对抗疾病中发挥着关键作用同时也是早期药物的主要来源。 天然产物具有其他方式无法提供的分子多样性和新颖结构； 发现具有显著生物相关性的新的天然结构，识别出新的作用机理，从而可以开拓创新研究领域； 天然产物是细胞毒性化疗和分子靶向治疗癌症多样性的主要来源。 黄花蒿（Artemisia annua L.，)即中药：青蒿 于 大 伟 3 天然产物具有其他方式无法提供的分子多样性和新颖结构； Henkel等首次调研了天然产物和合成物质在分子特性方面的的差异: 然产物通常有较高的分子量，更少的氮、卤素、硫原子，更多的氧原子和SP3杂化或者桥头原子。 天然产品的结构中通常还具有更多的环和手性中心 天然产物比合成化合物一般表现出更高的结构多样性和生物相关性 青蒿素 于 大 伟 4 发现具有显著生物相关性的新的天然结构，识别出新的作用机理，从而可以开拓创新研究领域； 强抗癌试剂紫杉醇（paclitaxel）（1），就是一个优秀的例子。紫杉醇的发现，特别是以促进微管蛋白聚集为特点的其新颖的作用机制的发现，是一个里程碑,同时开创了抗癌药物发现的新纪元。 于 大 伟 5 天然产物是细胞毒性化疗和分子靶向治疗癌症多样性的主要来源。 随着癌症分子药理学的研究进展，一大批达到特定治疗效果的潜在介入点的分子靶点涌现出来。引人注目的，靶向聚焦方式（target-focused approaches）显示，天然产物对这些分子机制和靶点有很大影响。 正像 Cragg等人在其综述中阐明的一样，天然产物参与各种各样的分子靶点，包括参与细胞周期，基于天然产物的抗癌药物被发现为拥有多种作用机制的抗癌剂。这些抗癌药物的潜在的分子靶点包括但不限于微管蛋白，拓扑异构酶 I 和II，组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDACs），蛋白激酶热休克蛋白90（Hsp90）和蛋白酶体。 结论： 所有这些观察结果表明，天然产物仍然是抗癌药物研发的分子和机制多样性的重要来源。 于 大 伟 6 二，优化策略 优化的目的 优化的策略 于 大 伟 7 虽然天然产物在历史上一直是治疗药物的关键来源，但有时天然分子可能遭受： 有效性不足； 不可接受的药代动力学特性； 不受欢迎的毒性，或者可怜的实用性。 这都阻碍了其直接用于治疗。 在1981至2010年期间，所有的被批准被属于新化学实体（NCEs）的小分子药物，只有36%是合成分子，而其他所有的都来源于天然产物。只有一小部分是天然产物本身，这些药物的绝大数，要么是天然产物衍生物要么是受天然产物的结构或药效团引发灵感的合成分子。因此，天然产物经常充当模板并且经受结构优化以形成临床可用的结构。 优化的目的 提高药效； 改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)属性； 提高化学可得性。 于 大 伟 8 优化的策略 天然先导化合物的优化策略可以在被分成三个渐进的层次： 最简单的方法是直接对官能团的化学修饰； 天然结构可以通过对官能团的置换或取代，环系的改变和电子等排取代等方式修饰，主要是靠经验和直觉。 构效关系（SAR）的初步建立，以构效关系为指导的优化； 主要应用于有显著生物相关性的天然先导化合物。 天然产物的基本结构核心在这两种方式中通常未被改变，他们主要解决药效和ADMET问题，而很少改善天然分子的化学可得性。 基于天然模板的以药效基团为引导的分子设计。 天然产物的核心结构可能会显著改变，现代合理药物设计技术（例如：基于结构的设计与骨架迁越）可以加速优化工作。从第二种方式中获得的SAR线索，可以促进药效基团的识别。这种方法经常试图解决与天然先导化合物的化学可得性有关的问题，以及产生新的具有知识产权的先导化合物。 于 大 伟 9 三，天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展 A 药效的优化 1 针对化学官能团的修饰 2 构效关系 3 药效基团 B ADMET的优化 1 溶解性 2 细胞渗透性 3 化学，代谢稳定性