外源化学物毒性作用的影响因素.pptVIP

第二节 外源化学物毒性作用的  影响因素;【内容】;外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。;;了解影响毒作用因素的意义;化 学 结 构;一、环境化学物的结构和性质;1. 化学结构与毒作用性质;2. 化学结构与毒性大小 a. 同系物的碳原子数 碳氢化合物（烷、醇、酮等）： ◆当碳原子数在2~7之间时：随C数的增加毒性增加。 ◆超过一定限度(7 ~9个)后：随C数的增加毒性下降。 ◆当碳原子数相同时：直链的支链的；成环的不成环的； b. 卤代 常使毒性作用增强。 如： 肝脏毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3Cl CH4 ;c. 羟化： 芳香族化合物及脂肪烃羟化，毒性增强。 d. 胺基：伯胺仲胺叔胺 e. 分子饱和度： 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷乙烯乙炔的毒性。 f. 构型： ①同分异构体：一般对位邻位间位 ②旋光异构体：一般L型 D型;3. 化学结构与毒性的关系;?近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法，找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定量构效关系法 ( quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用数学模型来定量描述化学物结构与活性关系的方法。;(二)理化性质;1. 溶解度; ①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。 ;2. 分散度 ;?影响进入呼吸道的深度： 分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关. 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留 5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺 泡壁;?影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解 ?影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大， 表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘 （锌尘和铜尘）则无此作用。;3. 挥发性 ;? 如苯与苯乙烯的LC 50 值均为45mg/L，即 其绝对毒性相同 ? 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯 的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高 浓度，实际上比苯的危害性则低得多;相对毒性:;4. 比重;5. 电离度与荷电性;（三）不纯物和化学物的稳定性; 例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二噁英(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。 ;二、机体因素 （ individual factors);（一）物种间遗传学的差异 ;选择毒性（selective toxicity)：是指化学物 在接触条件完全相同情况下，对某种(些） 生物物质（living matter)的毒性较大，而对 另一种（些）生命物质的毒性较小的现象。 生命物质是指不同生物、不同健康状态或不同组织器官、细胞、亚细胞等。;引起选择毒性的原因： ;（二）个体间遗传学的差异 ;;? 高敏感性（hypersesitivity)：是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应 。 ? 耐受性（tolerance)：是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或抑制活化酶，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少，即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。;决定个体差异的因素：;个体易感性差异的决定因素是遗传因素， 表现为基因多态性 ?基因多态性（genetic polymorphism)：是指一个基因座位最常见的等位基因频率不超过99％，这个基因即具有多态性。 ?在群体中有大于1％的个体存在不同的等 位基因形式，其基因产物的结构和活性可能不同;基因多态性分类 ;;（三）机体其他因素;年龄;限量饮食（dietary restriction，DR)：是指给予动物应有饲料量的60％，但补充足够