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新药临床评价 阳国平 中南大学湘雅三医院临床药理中心 肝脏P450同工酶 厚朴 世界在研新药精选 降血脂药物：colestimide 高血压治疗药物：Carmoxirole 新型钙拮抗剂：Fantofarone 癫痫治疗药物：Rufinamide 神经保护药物：NXY?059（Cerovive） 血管生成抑制剂：AGM?1470 PEG化的紫杉醇：ABI?007 核磁共振显影剂：Ferumoxtran-10. 药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 《药品注册管理办法》（2007年10月1日实施） 新药：第十二条　新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。　　对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。 新　药　开　发　一 般 过　程 药物临床研究 16世纪，哥伦布航海 1747年5月20日，苏格兰海军军医James Lindt进行了坏血病临床试验，开创了临床试验的先河 1948年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效－里程碑 1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效 循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究 药物临床试验－药品注册 药物上市的基本要求 有效 所有的研究均是为了回答问题 what how why 药物临床研究需回答的问题 核心：药物与人体的相互作用 什么样的药物剂量人体可以耐受？ 药物对人体会产生什么样的药理作用？ 人体对药物是任何处置的？其规律是如何？ 剂量与疗效、安全性的关系？ 疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注 特殊人群的安全性和有效性 药物的相互作用 …… 药物临床研究还需完成一个任务 为起草临床使用说明书提供人体试验依据 说明书的内容： 用法、用量 使用注意 用药禁忌 …… 不同注册类别的药物要回答的问题不一样 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 不同注册类别的药物要回答的问题不一样 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 不同注册类别的药物要回答的问题不一样 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 药物临床试验分期 I 期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 药物临床试验分期 II期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 药物临床试验分期 III期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 药物临床试验分期 IV期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 各期的目的和特点-Ⅰ期 药物初次引入人类 通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行 通常设计用于了解 PK 药理作用 剂量增加——不良反应 早期的有效性证据 研究的主要焦点： 受试者的安全性（即：动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？） 获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的Ⅱ期临床试验 各期的目的和特点-Ⅱ期 对照临床试验设计用于确定：初步疗效 短期暴露的药物不良反应