灵长类特有基因BTN3A2人源化小鼠动物模型的构建与应用探索.docxVIP

灵长类特有基因BTN3A2人源化小鼠动物模型的构建与应用探索

一、引言

1.1研究背景

在生物医药研究领域，动物模型是探索人类生理病理机制、开发新型治疗方法和药物的重要工具。小鼠因其繁殖周期短、遗传背景清晰、易于基因操作等优点，成为应用最为广泛的模式动物之一。然而，由于小鼠与人类在遗传学、解剖学、生理病理及代谢等方面存在差异，常规小鼠模型在某些研究中难以准确模拟人类疾病的发生发展过程及对药物的反应。人源化小鼠模型的出现有效弥补了这一不足，它通过移植或基因编辑技术方法，将人细胞组织、人基因或人肠道微生物导入小鼠体内，使小鼠体内含有人相关细胞或组织、基因或肠道微生物，能够更真实地反映人类疾病的病理生理过程，为生物医药研究提供了更具代表性和预测性的实验平台，在肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病等诸多研究领域发挥着关键作用。

BTN3A2基因作为灵长类特有的基因，在人类生理病理过程中展现出重要价值。在免疫系统方面，BTN3A2参与γδT细胞的免疫激活过程。γδT细胞是T细胞的独特亚群，在免疫防御、组织稳态和疾病中发挥重要作用，其中Vγ9Vδ2亚群作为γδT细胞中占比最多的一类亚群，通过Vγ9Vδ2TCR识别肿瘤和微生物产生的胞内磷酸抗原（pAg），诱导组装嗜乳脂蛋白（BTN）受体复合物（包括BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2和BTN3A3）来激活免疫反应。研究表明，BTN3A2虽不能直接结合pAg，但能通过与BTN3A1形成异源二聚体，增强BTN复合物的稳定性，进而提升对Vγ9Vδ2T细胞的激活能力，在固有免疫和适应性免疫中均发挥一定的功能，对肿瘤的免疫监视作用也逐渐受到关注。

在神经系统方面，BTN3A2被发现与精神分裂症存在关联。精神分裂症是一种复杂的精神类疾病，严重影响患者生活及社会功能。通过全基因组关联研究等方法，发现位于人类基因组主要组织相容性复合体（MHC）区域中的BTN3A2基因rs1979位点与精神分裂症显著相关，且BTN3A2基因表达在胚胎发育过程中呈增加趋势，并在出生后达到最高水平，与正常人相比，精神分裂症患者脑组织中的BTN3A2基因表达显著升高。进一步研究发现，BTN3A2能够特异性地降低突触前兴奋性神经递质的释放，抑制AMPA受体和NMDA受体介导的兴奋性突触后电流，影响神经元中兴奋性和抑制性突触传递活性平衡，从而增加患精神分裂症的风险。

尽管BTN3A2基因在人类生理病理中的作用逐渐被揭示，但由于缺乏合适的动物模型，对其具体功能和作用机制的深入研究受到限制。常规小鼠不表达BTN3A2基因，无法用于研究该基因在体内的功能及相关疾病机制。构建BTN3A2人源化小鼠动物模型迫在眉睫，该模型能够在小鼠体内模拟人类BTN3A2基因的功能和调控机制，为深入探究BTN3A2基因在免疫系统、神经系统等方面的作用提供有力工具，有助于揭示相关疾病的发病机制，为开发基于BTN3A2靶点的新型治疗策略和药物奠定基础。

1.2研究目的与意义

本研究旨在利用先进的基因编辑技术，构建BTN3A2人源化小鼠动物模型。通过将人类BTN3A2基因导入小鼠基因组中，使其在小鼠体内稳定表达，并模拟人类生理状态下BTN3A2基因的功能和调控机制，为后续研究提供可靠的动物模型。

在基础研究方面，该模型将为深入探究BTN3A2基因的功能提供理想工具。通过对模型小鼠的研究，可以揭示BTN3A2基因在细胞水平和整体动物水平的作用机制，包括其在γδT细胞免疫激活过程中的具体调控机制，以及在神经系统发育和功能维持中的作用，填补目前对灵长类特有基因BTN3A2功能认知的空白，为进一步理解人类免疫系统和神经系统的生理病理过程提供理论依据。

在疾病机制研究方面，BTN3A2人源化小鼠模型对于研究与BTN3A2基因相关的疾病具有重要意义。对于肿瘤研究，可利用该模型深入探讨BTN3A2在肿瘤免疫监视中的作用机制，研究肿瘤细胞如何逃避BTN3A2介导的免疫攻击，以及如何通过调控BTN3A2来增强机体对肿瘤的免疫应答，为肿瘤免疫治疗提供新的靶点和策略。在精神分裂症研究中，模型小鼠可用于模拟疾病的发生发展过程，研究BTN3A2基因表达异常如何导致神经元功能紊乱和神经回路异常，从而为揭示精神分裂症的发病机制提供关键线索，有助于开发早期诊断标志物和有效的治疗方法。

从药物研发角度来看，BTN3A2人源化小鼠模型能够为基于BTN3A2靶点的药物研发提供重要的临床前研究平台。通过在模型小鼠体内进行药物筛选和药效评价，可以快速评估候选药物的疗效和安全性，加速药物研发进程。针对肿瘤免疫治疗药物，可利