细胞生物学-李赟-第6章 信号传导.pptVIP

一氧化氮介导的信号通路 NO可引起血管平滑肌舒张，R.Furchgott等3位科学家的研究获得1998年诺贝尔生理学及医学奖。 体内的No可快速扩散，作用于邻近的靶细胞。但NO的半衰期只有2-30s,只能局部扩散，能被很快氧化为硝酸根或亚硝酸根离子。 NO的生成细胞：血管内皮细胞和神经细胞 NO合酶以L-精氨酸为底物，以NADPH为电子供体，生成NO和瓜氨酸。 NO激活鸟苷酸环化酶，生成cGMP cGMP 激活蛋白激酶G 抑制肌动-肌球蛋白复合物 导致血管平滑肌舒张 G蛋白偶联受体 磷脂酶C 血管内皮细胞 哺乳动物: 近27余种 ? ? ? GTP 活性状态 GDP 失活状态 第三节 Ｇ蛋白耦联受体（GPCR）介导的信号转导 GTP酶活性 异二聚体形式存在，锚定于膜脂 5种β亚基，13种γ亚基 G蛋白：结合GTP的调节蛋白三聚体，位于细胞质基质一侧 G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，N端在胞外，识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，将胞外信号转为胞内信号。 该大家族包括多种应答蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸衍生物的受体。哺乳动物嗅觉、味觉和视觉受体也为此受体。 1、cAMP信号传递途径 某些激素通过cAMP诱导细胞反应的种类 注：ACTH，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone） 主要反应 靶组织 细胞外信号分子和来源 肾上腺素（肾上腺髓质） 心，肌肉，脂肪 提高心率，增强收缩；糖原降解；脂肪降解 分泌皮质醇；脂肪降解 肾上腺，脂肪 ACTH（垂体前叶） 胰高血糖素（胰岛） 胰岛，脂肪 糖原降解，提高血糖；脂肪降解 效应酶：腺苷酸环化酶 5种蛋白组分： GTP 激活的 腺苷酸 环化酶 G蛋白 关联受体 信号分子 激活的G蛋白?亚基 ??亚基 胞外区 细胞质溶质 cAMP ATP cAMP的产生过程： 腺苷酸环化酶特性 激活性Ｇ蛋白（Gs）调节模型: ? 激素配体与激活性受体（Rs）结合，导致Rs构象改变，使激素-受体复合物与Gs结合，Gs的α亚基构象改变，排斥GDP，结合GTP而活化，Gs蛋白解离出α亚基和βγ基复合物。 – α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。 – βγ亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。 抑制性Ｇ蛋白（Gi）调节模型 抑制性激素与相应抑制性受体（Ｒｉ），耦联抑制性Ｇ蛋白（Ｇｉ），结果抑制腺苷酸环化酶的活性，降低ｃＡＭＰ水平。  高cAMP浓度引起靶细胞的反应: ①引起糖原降解，应付细胞对能量的急需 ②激活特定基因的转录，合成所需的新蛋白 cAMP ｃＡＭＰ正常浓度不大于１０－６ｍｏｌ．Ｌ－１ 高浓度ｃＡＭＰ的降解： 环腺苷酸二酯酶（ＰＤＥ）可降解ｃＡＭＰ cAMP的降解 激酶A的活化 激酶A（PKA）总是磷酸化相同基序： X-Arg-Arg/Lys-X-(Ser/Thr)-φ cAMP激活蛋白激酶A（PKA） PKA对糖原代谢的调控 PP：磷蛋白磷酸酶；GPK：糖原磷酸化酶激酶； GP：糖原磷酸化酶 GS：糖原合酶；IP：磷蛋白磷酸酶抑制酶 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，致使α亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。 百日咳毒素：气管上皮细胞催化Gi的?亚基ADP－核糖基化，防止G蛋白α 亚基释放，而处于非活化状态。液体、电解质和粘液分泌减少。 活化PKA对基因转录的激活 2、磷脂酰肌醇双信使信号通路 胞外信号分子与细胞表面G-蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC），使质膜上4，5二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）两个第二信使，使胞外信号转换为胞内信号。 刺激磷脂酰肌醇信号通路的外界信号分子有： 神经介质类如α肾上腺素、5-羟色胺等； 某些多肽类激素如V1-后叶加压素、血管紧张素Ⅱ； 生长因子如血小板生长因子、T细胞有丝分裂原等。 * 磷 脂 酰 肌 醇 (PI) 磷 酸 化 产 生 PIP 和 PIP2 两 种 多 磷 酸 肌 醇 质膜 肌醇 双信使系统 1.IP3-Ca2+信号通路 * 钙离子参与细胞内多种重要生理功能及调节，如细胞的收缩、运动、分泌和分裂等。其信号作用是通过其浓度的升高和降低来实现的（细胞内：10-8－10-7 M，比胞外低 104－105 倍 ）。 同其它胞内信使一样，钙离子需与其靶蛋白或靶酶结合才能传递信息，产生细胞效应。细胞中有多种能与其结合的蛋白质，钙调蛋白（calmodulin，CaM）是其中最重要的一种。 * 牛脑钙调蛋白(CaM)的氨基酸序列 Ga2+的应答蛋白：钙