课件：基因与疾病.ppt

* * * 一、遗传性疾病 二、肿瘤 三、心血管疾病 四、神经系统疾病 五、病原微生物感染导致的疾病 由于基因突变所引起的疾病。蛋白质分子结构或合成量的异常，直接引起机体功能障碍 。 （一）单基因遗传病 由单基因变异导致的遗传病。如β-地贫是因β珠蛋白链的合成明显减少或完全不能合成所致。 β珠蛋白基因的突变型约有100余种 ，主要由于点突变或移码突变所致。 一、遗传性疾病 突变对基因表达的影响 转录水平降低 RNA剪接异常 翻译缺陷 RNA修饰缺陷 生成不稳定的β珠蛋白 基因缺失引起的β地贫 1．转录水平降低 突变主要集中在基因的调控序列。 2．RNA剪接异常 （1）点突变发生于剪接点上：使剪接点失活，突变有112种 （2）点突变发生于共有序列上：激活内含子或外显子中的隐蔽剪接位点 ，突变有11种 （3）在内含子中发生碱基取代，形成新的裂解信号 ，突变有5种 （4）编码区单碱基突变，使邻近裂解信号活化 ， 突变对基因表达的影响 3．翻译缺陷 又可分为3种类型： （1）无义突变 由于编码区的单碱基突变形成终止密码（TAG，TGA或TAA （2）移码突变 由于外显子中插入或缺失1、2、4或7个核苷酸所致。有27种突变。 （3）起始密码突变 如ATG→AGG。 4．RNA修饰缺陷 AATAAA序列发生突变时，可引起β-地贫，已知5种 ；转录起始位点的突变，可引起β-地贫。 5．生成不稳定的β珠蛋白 6．基因缺失引起的β地贫 原发型糖尿病： 胰岛素依赖性糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus, IDDM） 非胰岛素依赖性糖尿病（non insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM）。由于多基因变异导致的遗传病 （二）多基因遗传病 NIDDM受累基因： 胰岛素基因 胰岛素受体基因 葡萄糖激酶基因 线粒体tRNA基因 1．胰岛素基因 胰岛素基因共有5个位点的改变可导致糖尿病。 2．胰岛素受体基因 胰岛素受体 α2 β2 与胰岛素特异性结合 具有酪氨酸蛋白激酶活性 胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生不同形式的突变 3．葡萄糖激酶基因 在少年起病成年型（maturity onset of diabetes in young， MODY）病人发病的分子机制是由葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）基因的改变以及该酶的活性下降引起。 GCK基因突变大多数为错义突变，常致GCK分子氨基酸顺序的改变，从而降低酶的催化活性， 4．糖原合酶基因 突变可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴有高血压和明显的家族遗传倾向。 5．线粒体tRNA基因 如NIDDM伴耳聋，本病的基因突变有三大特点： ①mtDNA的3243位点A-G点突变是线粒体tRNALeu基因的致糖尿病基因； ②已在种族内及种族间NIDDM者中反复发现此类突变； ③此位点突变导致出现限制性内切酶ApaI、HaeⅢ等酶切位点 二、肿瘤 癌基因 抑癌基因 肿瘤 激活 丢失或失活 （一）癌基因激活与肿瘤的发生 1．ras基因变异与肿瘤发生 ras基因 K-ras N-ras H-ras P21 激活跨膜受体传递 激活蛋白激酶 降低自身内源性GTP酶的活性 降低了它们与GTP酶活化蛋白的结合能力 Ras蛋白与GTP的持续结合并促进细胞的生长 突变 2．myc基因变异与肿瘤发生 myc基因 易位 (8号染色体) 与14号染色体的免疫球蛋白重链基因融合而被活化 （二）抑癌基因失活与肿瘤发生 p16基因 p16 调控细胞周期 抑制肿瘤细胞生长 与细胞周期素D（cyclinD）竞争性地与CDK4结合，能特异地抑制CDK4的活性 RB+E-2F RB-E-2F RB-p+E-2F CDK4 (+) (-) G1 S (+) 细胞生长,复制与分裂 （三）肿瘤发生中的多基因协同作用 细胞癌变是多步骤、多重影响的复杂过程，在肿瘤发生发展的各阶段，至少需要两个或更多个不同的癌相关基因的异常激活或失活，才有可能引起细胞的癌变。 这种基因之间协同效应的产生并非是两种癌基因之间的随机组合，而是符合一定的规律。核内癌基因产物最易与胞浆癌基因产物发生协同作用。核内癌蛋白可以使细胞永生。胞浆癌蛋白改变细胞的形态，降低细胞对生长因子和贴壁的要求，但不能使细胞永生。 在肿瘤的发生、发展过程中癌基因激活和抑癌基因的失活必须是同时存在 。 1. 原发性高血压： 2. 动脉粥样硬化： 3. 心肌肥厚： （三）心血管疾病 与