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小分子组装和组合生物合成 张志超 精细化工国家重点实验室 次级代谢产物 从青霉素开始… 复杂天然产物生物合成的分子基础 复杂天然产物的生物合成是从简单的小分子前提到终产物形成的多步骤反应。 有特定的蛋白酶催化 分子水平的研究和基因组计划给复杂天然产物的合成带来福音：参与复杂天然产物生物合成的基因，通常特征性的成簇分布与微生物染色体的某一区域。 克隆基因簇的方法 以抗性基因为探针； 反向遗传学； 突变株互补； 以同源基因为探针… 酶学水平上的生物合成 天然产物是药物的主要来源。 天然产物结构上的多样性是生物活性多样化的基础。 由PKS和NRPS催化合成的聚酮和聚肽类化合物是天然产物中非常有特色的一类。 （青霉素， 红霉素，埃博霉素） 聚酮类化合物的生物合成机制 以小分子羧酸为前体，由聚酮合酶pks催化合成的一类天然产物。 以红霉素为例的组合生物合成：红 霉 素 的大环内醋环即6一脱氧红霉内醋(6-deoxyerythronolide B, 6-dEB)的生物合成是由丙酸和甲基丙二酸在复合酶系一多酮合成酶（PKS）的催化作用下，经缩合、酮还原、脱水和烯还原等多轮循环完成的。丙酸和甲基丙二酸均由初级代谢产物分解而来，因PKS具有脱梭酶的活性，甲基丙二酸脱竣也能产生丙酸。 1986年Stanzak发现红霉素合成基因成簇存在于。rm E基因附近,1991年Donadio等克隆了全长3