第07讲基于受体的药物设计_课件.pptVIP

药 物 设 计 学;*;*;*;全新药物设计的基本流程;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*; 第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序。 首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活性结合位点，并且考虑了氢键的作用。这个锚的优势位置主要包含有大量匹配氢键对、高打分值和低相似性。 接着，在当前锚位置加上一个碎片后，优化的方法用来减少立体的张力和改善氢键的几何构型。用回溯算法（backtracking algorithm）来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置空间。 最后的位置通过过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。 FlexX也是一个基于连续构建算法的对接程序 。;*;*;*;*;*;*;*;*;2、DOCK。 DOCK也是以源代码发布，对学术用户免费。可以向官方发邮件申请，他们会返回一个下载链接和帐号，可以使用5次。 官方主页：/ 3、3D-DOCK。 免费以源代码发布，分为三个部分：FTDock, RPScore，MultiDock。 官方主页：http://www.bmm.icnet.uk/docking/;4、FRED 是Openeye软件包中的一个模块。Openeye软件包对学术用户免费1年，普通用户可以申请2个月的试用期。只要在线申请就可以，不需要下载申请表打印签字发传真。不过FRED速度超快，在各种平台都可运行。Openeye软件包中除了分子对接软件，还有数据库筛选软件，分子格式转化软件（Babel），图形可视化软件（Vida），溶剂化工具等。 申请试用版： /forms/eval_request.php官方主页：/ 5、Surflex，Surflex对学术用户免费，最初国内的同行都说这个软件最难申请，没有申请成功的。 ;6、FlexX是另一个运算速度超快的分子对接软件，收费。不过可以申请6周的试用版，速度很快。有独立运行版本，也有Sybyl软件包(Tripos Co. Ltd.)中的一个模块。 官方主页：www.biosolveit.de/FlexX/ 7、Glide。收费软件，是Maestro软件包中的一个模块。运算速度也很快。 8、GOLD。收费软件，精度很好。以前可以申请2个月的试用版。 9、ICM。ICM-pro是很大型的软件包，收费，功能很强大，据说精度也很高。不过ICM-Browser是免费的，可以下载。下载链接 /icm_browser.html 官方主页：/index.html;10、MVD。是最新出的软件，据官方数据表明是对接精度最好的软件，甚至要超过了Glide、Surflex、FlexX等软件。提供一个月的试用期。不过运行速度很慢，按默认设置，对接一个分子需要10分钟。 从这里申请下载（在线申请，不需要下载表格打印签名发传真）：/mvd-trial.php 官方主页/ ;*;*;*;分子对接用于虚拟筛选的具体流程;第一步，受体模型的建立： ;2）接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要 ;第二步，建立小分子数据库 ;第三步，对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤。 ;第四步 命中化合物的后处理 ; 通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除，形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进行实际的生物测试。 ;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;直接药物设计;（1）自动模板定位法Automated molecular template-directed drug design;a. 建立模版库 模板库为三维图形，其顶点表示原子，边表示键。模板可分为环状模板和非环状模板。 b. 放置一个模版 首先选择一个合适形状的模板，将模板的顶点置于靶点中心，模板围绕顶点旋转而选择合适位置。 c. 模版连接 在初始模板的基础上，加入新的模板来构建骨架，骨架朝剩余靶点的位置生长。得到满足所有立体条件的空间骨架，裁去与靶点发生碰撞的部分， d. 新化合物生成 用适当的原子和化学键取代模板中的顶点和边，以产生所需要的静电、疏水和氢键相互作用。;*;（2）原子生长法（atombuild）;*;*;*;*;*;*;*;*