附录+生物制品附...docVIP

附录3：生物制品 范围 生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。按照下列方法制备的生物制品属本附录适用的范围： 微生物培养物，不包括重组DNA制品； 微生物和细胞培养物，包括由DNA重组或杂交瘤技术制备的制品； 生物组织提取物； 通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。 采用上述方法制备的生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 生物制品还应符合其它有关规定。 原则 生物制品的特殊性： 生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基； 生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性； 为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。 应对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制，以确保产品的质量和安全。 人员 从事生物制品生产的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。 生产管理负责人和质量受权人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验，以确保其能够在生产、质量管理中履行职责。 根据所生产制品的生物安全评估结果，应对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗并定期体检。 患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对制品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。未经批准的人员不得进入生产操作区。 从事卡介苗或结核菌素生产的人员应定期进行肺部X光透视或其它相关项目健康状况检查。 同一生产日内，未采用规定的去污染措施，员工不得从有可能接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品处理不同有机体的区域中去。 从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开，不得兼任。 厂房与设备 生物制品生产环境的空气洁净度级别应与产品和生产操作相适应。生物制品生产的厂房与设施不应对原料、中间体和成品有潜在的污染。 制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。 生物制品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行： 洁净度级别 生物制品生产操作示例 B级背景下的局部A级 附录1-无菌制剂的非最终灭菌产品规定的各工序 无除菌过滤的不同组分的合并等 C级 体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装 D级 原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒 口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作） 酶联免疫吸附试剂、胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装； 当存在交叉污染风险时，特别是生产过程中使用某些特定活生物体阶段，应根据产品特性和设备情况，采取相应的预防措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。 各种灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等，灭活后可与其他无菌生物制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装结束后，必须进行有效的清洁和消毒。（查2010版药典相关要求保持一致） 卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，生产中涉及活生物的生产设备应专用。 致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。 其他种类芽孢菌产品，如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。 使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA制品。 无菌制剂生产加工区域应符合洁净度级别要求，并保持相对正压；操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压；采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜，其周围环境应是相对正压的洁净区。 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。 用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去污染（如可采用熏蒸消毒法）。清洁和去污染的有效性应经验证。 用于活生物体培养的设备，其设计应能防止培养物受到外源污染。 管道系统、阀门和