法舒地尔治疗肺动脉高压研究-临床药物治疗杂志.PDF

MedicationJoumal，Jan 临床药物治疗杂志2011年1月第9卷第1期Clinical 2011，V01．9．No．1 ·临床研究· 法舒地尔治疗肺动脉高压研究’ 【作 者】 吴文汇张锐 同济大学附属上海市肺科医院心肺血管研究中心 (上海200433) 【摘 要】 法舒地尔是目前唯一在临床上使用的Rho激酶抑制药，Rho激酶现已成为,bltn管疾病治疗的重要靶点之 一。在肺动脉高压的发病机制和发展过程中起重要作用。法舒地尔毹够安全有效地治疗肺动脉高压且 不良反应小，有望成为治疗肺动脉高压的新型药物。 【关键词】 Rho激酶抑制药：法舒地尔：肺动脉高压 【中图分类号】 R543．2；R9 【文献标识码J A 【文章编号】 1672—3384(2011)一OI一0021—05 法舒地尔(fasudil，AT877，HAl077)是目前唯 一在临床上使用的Rho激酶(Rho—kinase，ROCK) 抑制药。作为一种新型异喹啉磺酰胺衍生物类 法舒地尔在肝脏代谢成有活性的羟基法舒地尔，羟 Rho激酶选择性抑制药，法舒地尔在临床上主要用 基法舒地尔也是～种特异性地Rho激酶抑制药，对 于改善和预防蛛网膜下腔出血后引起的脑血管病、 Rho激酶的抑制作用是PKC的100倍，是肌球蛋白 脑血管痉挛，以及外伤或脑血管瘤破裂引起的脑缺 轻链(myosinlight 血症状等。自1996年法舒地尔在13本上市以来， 法舒地尔和羟基法舒地尔体内血浆蛋白结合率均 其对于肺血管的作用一直受到研究者的广泛关注， 50％，给药后迅速向组织转移，大量地分布于肺 大量的动物实验和临床研究均表明法舒地尔能够 脏、心脏、脑等靶器官。法舒地尔体内半衰期非常 安全有效地治疗肺动脉高压。 l 法舒地尔的药理学特点 短(0．5h)，但羟基法舒地尔半衰期可达5h以上， Rho激酶在血管平滑肌细胞收缩、细胞迁移、 因此每日2次给予法舒地尔足以维持对Rho激酶 增殖以及凋亡等多项细胞功能中具有重要的细胞 抑制作用的有效浓度帕1。法舒地尔及代谢产物均 内信号转导作用“。在多种心血管疾病中都发现 经尿液、胆汁和粪便排泄。 了Rho激酶异常活化，如动脉粥样硬化、再狭窄、高 体外试验研究发现，法舒地尔能有效地抑制由 血压、肺动脉高压和心肌肥厚等“。Rho激酶抑制 去甲肾上腺素、组胺、内皮素、5．羟色胺等诱发的血 药法舒地尔可以渗透人血管平滑肌细胞，在正常或 管收缩，其效应不被阿托品、茶碱等拮抗，明确了法 病理情况下都能与ATP竞争Rho激酶催化区的 舒地尔对血管直接松弛作用，且不依赖于细胞外 ATP结合位点，特异地阻断Rho激酶活性。 Ca2¨7|。法舒地尔对体外培养的血管平滑肌细胞 实际上，早在1986年就已经发现了法舒地尔 和球囊扩张后的增生动脉均有抑制MLC磷酸化作 抗血管痉挛的效应，其强大的扩血管作用明显强于 用，呈剂量依赖性地减小含微丝的肌动蛋白厚度、 维拉