天然产物的结构改造Modificationofnaturalproductsfordrugdiscovery.PDF

144 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (2) : 144 157 天然产物的结构改造 郭宗儒* ( 中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 摘要: 药理活性和成药性是新药创制的两大要素, 药理活性自不待言, 成药性是由分子的物理化学性质、生 物化学性质、药代动力学性质和安全性所支撑。天然产物作为动物、植物、微生物和海洋生物的次级代谢产物, 具有维持生理、自身防御和种群繁衍的功能, 许多药物来自天然产物。天然产物具有多样性和复杂性结构, 多含 立体化学中心, 氮和卤素含量低。天然活性物质是良好的先导物, 但未必能满足成药性要求, 需要进行结构修饰 和优化。结构改造的要旨是: 根据天然产物的分子大小和复杂程度, 采取不同的化学处置方式, 复杂和较大的分 子作结构剖裂, 去除冗余原子; 研究构效关系, 提取药效团, 实现骨架迁越, 获得新结构类型分子; 消除不必要 的手性中心, 保留与靶标结合的必须的构型与构象; 全合成实现工业化, 保护环境与资源。天然产物结构改造的 方略是: 提高活性强度和选择性作用; 改善物理化学性质; 提高化学和代谢稳定性; 改善生物化学性质; 改善药 代动力学性质; 消除或降低毒副作用和不良反应; 获得知识产权。本文以成功的实例解析以天然活性物质为先导 物研制新药的内涵。 关键词: 天然产物; 成药性; 多因素优化 中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 05 13-4870 (2012) 02-0144-14 Modification of natural products for drug discovery * GUO Zong-ru (Institute of Materia Medica, Chinese Academy of M edical Sciences, Beij ing 100050, China) Abstract: Pharmacological activity and druggability are two essential factors for drug innovation. The pharmacological activity is definitely indispensable, and the druggability is destined by physico-chemical, biochemical, pharmacokinetic and safety properties of drugs. As secondary metabolites of animals, plants, microbes and marine organisms, natural products play key roles in their physiological homeostasis,