化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求内容.ppt

工艺验证 工艺的验证：制备工艺应当经过验证 工艺研究阶段验证 放大生产阶段验证 工艺研究阶段的验证 通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。　 工艺验证 放大生产阶段的验证 目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价 方法：应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。 中试生产的设备应与大生产一致。 实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。 注射剂灭菌工艺选择的原则 大容量注射剂 应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）； 如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F012)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。 采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。 注射剂灭菌工艺选择的原则 粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂 一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。 注射剂灭菌工艺选择的原则 小容量注射剂 ①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。 ②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。 ③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。 无菌工艺验证 大容量注射剂 应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。 主要包括以下试验： 灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定； 热穿透试验； 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。 无菌工艺验证 粉针剂 一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。 无菌工艺验证 冻干粉针剂 冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。 常规的工艺验证试验包括： 除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。 无菌工艺验证 培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。 表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准 　　　 批量（瓶）　3000 4750　6300　7760 允许染菌的数量（瓶）　0　　≤1　 ≤2　　≤3 无菌工艺验证 无菌分装粉针剂 无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。 工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。 无菌工艺验证 小容量注射剂 采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂 采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干粉针剂 对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。 无菌工艺验证 注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。 质量研究 质量研究内容的确定 通用性项目：中国药典、指导原则等 例如：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。 针对性项