课件：朱丽影IHC的发生机制和治疗药物的选择.ppt

* PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积; BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积; ICP:妊娠肝内胆汁淤积; 原发性胆汁性肝硬化(PBC); 原发性硬化性胆管炎(PSC); LPAC: 低磷脂相关性胆石; * 肝损伤时引起胆汁淤积的机制 ⒈肝细胞和胆管上皮细胞结构和功能破坏，致使其膜流动性降低、Na+/k+-ATP酶活性抑制，胆汁转运系统受损； ⒉肝细胞骨架破坏，微丝、微管功能障碍，致使毛细胆管结构不能维持，胆汁不易排出； ⒊肝细胞受损后胆汁合成减少，胆汁的粘稠性增加，胆汁不易排出。 ⒋微粒体功能失常，胆酸羟化不充分，形成具有毒性的单羟胆酸或石胆酸，一方面引起胆汁淤积，另一方面引起肝细胞坏死和细小胆管上皮坏死。 * * 正常血清总胆红素浓度为1.7～17.1μmol/L； 当总胆红素在34μmol/L时，临床上即可发现黄疸；如血清总胆红素超过正常范围而肉眼看不出黄疸，则称为隐性黄疸； 黄疸是多种疾病所表现的临床体征，多见于肝、胆、脾及血液系统疾病。 ＊肝细胞性黄疸和肝内胆汁淤积性黄疸是较常见的两类黄疸，可以互相转化或两者并存 * * 胆红素水平升高会加重肝脏的损伤。 胆红素升高使肝脏供血不足、线粒体氧化磷酸化能力下降，从而导致产能障碍，使ATP下降，导致肝损伤。 此外，胆红素升高使枯否细胞减少、内毒素水平上升，促进了一系列炎症介质因子的产生（如：肿瘤坏死因子?、白介素1、6、10等），从而引起一系列反应，最终导致肝细胞损伤。 而肝细胞损伤反过来也更加加重胆红素水平上升，形成恶性循环。 * * 对肾功能的影响： 1.胆红素及内毒素水平明显升高，严重损害肾功能，任何因素，如低血压、感染、药物等即可诱发急性肾功能衰竭； 2.黄疸持续时间越长，血胆红素水平越高，术后发生急性肾功能衰竭的可能性越大。 对心脏及血液动力学的影响: 高胆红素及胆盐可使心率减慢，心脏指数CI下降，左室功能指数下降，肺血管阻力及外周血管阻力皆有增高； 心肌对缺血缺氧的耐受性降低，易于发生低血压及心脏骤停。 对免疫功能的影响: 脏器功能受损，营养状态下降，蛋白、抗体及酶的合成↓，机体免疫功能明显异常； 肝脏枯否细胞功能↓↓，对细菌及内毒素的清除率下降，网状内皮系统功能↓↓，自然杀伤细胞(NKC)活性↓↓，CD3+ 及CD4+细胞↓↓，CD4/CD6 比值失衡； 同时还对细胞因子产生影响，使IL-1及IL-2↓，而IL6、TNF及PGE3等↑。 胆红素具有亲脂性毒性 可通过细胞膜造成危害 血脑屏障异常开放胆红素得以进入中枢 由于血脑屏障的存在, 其清除缓慢 唯一显示毒性作用部位-中枢神经系统 抑制蛋白质突触素-1 的磷酸化 儿茶酚胺类神经递质释放及再摄取均受阻 典型病理表现为核黄疸 胆红素肾脏的影响 肾近曲小管具有 Na+ 溶质共转运泵 肾小球基底外侧膜有胆转位酶 胆盐使肾脏对缺血敏感 肾小管坏死及周围纤维沉积 肾小管上皮细胞灶性坏死 管腔内出现颗粒管型 坏死细胞与管型均被胆汁着色 肾小球与肾小管间毛细血管内纤维素沉着 胆红素对心脏的影响 胆红素心肌细胞毒性 破坏线粒体氧化磷酸化 钙超载和氧自由基损伤 心肌细胞浊肿, 线粒体破坏, 白细胞浸润 间质血管扩张, 部分心肌出血坏死 心肌酶增高与黄疸持续时间和程度呈正相关 抑制交感加压反射, 迷走神经张力增高 左室收缩功能受损, PEP/LVET 与 Pmax 降低 诱发窦缓, 室早, 房早, 房颤等心律失常 心电图 ST- T异常, Q-T 间期延长 胆红素对免疫系统的影响 原发性损伤 病因的直接作用 间接的免疫性损伤 继发性损伤 内毒素-细胞因子轴损伤 梗阻性黄疸常伴发胆管炎, 内毒素血症 肠道屏障功能降低, 肠源性内毒素血症 肝脏清道夫 Kuffper 细胞功能受损 免疫细胞膜蛋白与抗原结合能力降低 * * 各种原因肝损伤都可以导致胆红素升高； 反之，胆红素升高又可以加重肝脏损伤； 胆红素的高低某种程度上是判断疾病转归的标志； * * * * * * 每100例孕妇中有2.3～3.4人发生。皮肤瘙痒是首先出现的症状,大多发生在孕28～30 　　 雌激素受体α基因以及雌激素合成与代谢基因多态性与妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的关系。 [.... * 小剂量当胆红素降至６０减量，每５天一次，直至停用 * * * 肝内胆汁淤积(IHC)的形成机制及药物选择 哈尔滨医科大学附属四院　 朱丽影 教授 　　　　肝细胞与胆色素代谢 人的肝脏约有25亿个肝细胞。肝细胞为多角形，每个肝细胞表面可分为窦状隙面、肝细胞面和胆小管面三种。肝细胞内含有许多复杂的超微结构：如线粒体、内质网、溶酶体、高尔基氏体等。每一种细微结构都有极其重要而复杂