课件：解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

* * 二、邻氨基苯甲酸类 又称为灭酸类药物。 具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。 药物名称 R1 R2 R3 甲芬那酸 Mefenamic Acid CH3 CH3 H 氟芬那酸 Flufenamic Acid H CF3 H 甲氯芬那酸 Meclofenamic Acid Cl CH3 Cl 概念： 电子等排性 电子等排体 生物电子等排体 生物电子等排原理 电子等排性： 元素周期表中同一主族的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。 电子等排体： 这一关系扩大到凡是外层电子数目相同的原子、离子或基团，就称为电子等排体。 表6-1 常见的电子等排体 一价等排体 -F, -OH, -NH2, -CH3, -SH, -Cl, -Br, -I 二价等排体 -O-, -S-, -Se-, -NH-, -CH2- 三价等排体 -CH=, -N=, -P=, -As= 四价等排体 环等排体 生物电子等排体： 凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。 生物电子等排原理： 利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。 电子等排体互换，-HO→-NHR 三、芳基乙酸类 在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。 色氨酸 5-羟色胺 后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。 # 结构改造 3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团 酰基苯对位的-Cl可被取代 齐多美辛 叠氮← 舒林酸是前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。 舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐 受性较好。 5-位的甲氧基可被-F取代 吲哚环–N= 可被-CH= 代替 Cl-被甲亚砜基取代 典型药物：*双氯芬酸钠 区别甲氯芬那酸 抗炎、镇痛和解热作用很强。 镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍 解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍 药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。 是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。 抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血栓素的生成 抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成 抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。 三种作用机制 双重抑制剂 20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。 发现在苯环上增加疏水性基团（异丁基）可使消炎作用增强。 布洛芬 4-异丁基苯乙酸 镇痛消炎药 肝脏毒性 1966年用于临床 作用增强 毒性降低 四、芳基丙酸类 典型药物：*布洛芬 Ibuprofen 芳基丙酸类 含有手性碳，临床使用外消旋体。 用于临床上治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。 * 芳基丙酸类抗炎药的构效关系 S构型（右旋体） 引入甲基 非共平面间位F， Cl，抗炎活性增强 对位可以取代疏水性基团 （芳基、杂环、脂环等） 五、1,2-苯并噻嗪类 又称昔康类（Oxicams） 基本结构：1，2-苯并噻嗪 杂环或芳杂环 -CH3活性最强 显酸性，体现抗炎活性 吡罗昔康 (Piroxicam ) 伊索昔康 （Isoxicam） 美洛昔康 （Meloxicam） 噻吩昔康 （Tenoxicam） 舒多昔康 (Sudoxicam) 噻唑 # 酸性，芳杂环取代时酸性↑，﹥芳环取代 半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。 胃肠道刺激性较小，对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。 前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可转化为花生四烯酸，再经环氧酶（COX）的作用转化为前列腺素。 COX至少存在两种亚型，即COX-1和COX-2。COX-1可促进胃黏膜PGs的合