01-治疗性体研发的进展和关键技术.pptVIP

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2019-03-17 发布于浙江
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5 免疫细胞因子靶抗原选择针对已确认过的靶临床确认实验确认寻找新的功能性靶抗原自身免疫病的治疗靶上市抗肿瘤抗体药物的靶抗原靶分子适应症 CD20 NHL CLL HER2 乳腺癌 CD52 CLL EGFR 结肠癌 VEGF 结肠癌肺癌 CD33 AML CTLA-4 黑色素瘤 CD30 淋巴瘤发现药物靶标的主要方法分子流行病学调查人类遗传学研究人类功能基因组学蛋白组学生物信息学药理学模式动物候选基因可成药的候选药靶与疾病的相关性治疗性抗体研发中要注意的问题抗体分子结构特点：四条肽链，重链糖基化，结构上有较多二硫键 L Protein expression Solubility stability 抗体结构与成药性的关系 Master Cell Bank Working Cell Bank Raw Materials Small-scale Cell Culture Large-scale Cell Culture Product Recovery Product Filtration Formulation Pool Bulks Sterile Filter, Fill, and Partial Stopper Vials Lyophilize Cap Vials Liquid Products Product Inspection Container Integrity Testing Labeled Final Vial Product Packaging 单抗体生产工艺和过程 Drug Substance 李锋 Drug Product 从细胞表达到病人临床注射，单抗体药物可能发生多种反应变化细胞培养配伍制剂和储藏分离纯化临床注射和新陈代谢酶糖基化化学糖基化还原反应序列变异 …… 还原反应水解反应聚合化…… 氧化反应异构化化学糖基化 …… 脱氨基化巯基半胱胺酸化酶降解反应 …… 理化分析和质量控制对于抗体制药工业各个环节起着支持和指导的重要作用。如同眼睛对人的作用一样，没有好的分析手段和方法，抗体生产过程就可能走向歧途。引自张伯彦报告可变区：选择Gln为氨基末端，减少电荷变异突变CDR区上不稳定的点突变某些氨基酸，避免抗体聚合去除可变区上的糖基化位点恒定区：铰链区改造避免出现半个抗体和不规则二硫键或异型结构提高与FcRn结合，增加血清半寿期影响抗体药物稳定性和效能的因素单抗体药物产品是各种变异体的混合物电荷变异体 by iCIEF 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 8.4 8.6 8.8 9.0 9.2 9.4 Lower pI Marker Upper pI Marker Main Peak, 54% Acidic Variants, 28% Basic Variants, 18% 序列变异体 by Tryptic Peptide Map Clone# M83R