第八版课件-癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子.pptxVIP

生物化学与分子生物学;第二十三章;癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子的关系;癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 ;在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导致细胞恶性变的原因有：;癌基因Oncogenes;基因组内正常存在的基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。;癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被称为病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。;凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。;广泛存在于生物界 基因序列高度保守 表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着精确的调控作用。 基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生长增殖和分化异常;功能上相关的癌基因家族分类;类别;癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年，F. Rous医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上一世纪50年代才得到实验证实，命名为罗氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。; 调节和 启动转录;病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的C-SRC基因 ;（一）获得启动子与增强子;（二）染色体易位;（三）基因扩增;（四）点突变;癌基因活化的4种机制示意图 ;出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物;作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。;（二）跨膜的生长因子受体：;非受体酪氨酸激酶(src，abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。;（四）核内转录因子;原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成分子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。;HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。;慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。;肿瘤抑制基因tumor suppressor gene;肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) ;早在20世纪20年代，T. Boveri就提出正常细胞中存在特异的抑制细胞增殖的因素，并假定与染色体有关。 20世纪60年代，H. Harris开创了杂合细胞的致癌性研究 A. Knudson在研究视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病学中发现 ;细胞杂交试验;;（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）;Rb磷酸化与细胞周期控制 ;（二）TP53;p53的结构及其在清除DNA损伤细胞中的作用 ;P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。 突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。;（三）PTEN;PTEN通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长 ;;;从基因角度认识结肠癌的发生和发展 ;（二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键 ;促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 ;生长因子Growth factors ;生长因子(growth factor);;一、生长因子的分类和功能;（二）生长因子的功能;产生相应第??信使;肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外，其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。;myc、fos的激活促平滑肌细胞增生； p53低表达或突变。