烷化剂类免疫制剂在肾脏疾病治疗中的临床进展.ppt

烷化剂类免疫制剂在肾脏疾病治疗中的临床进展 上海交通大学附属第一人民医院肾内科 袁伟杰 烷化剂 能向其他化学分子引进烷基的化合物称烷化剂 烷化剂的烷基可以转变成缺乏电子的活泼中间产物，这些产物和生物大分子中含有丰富电子的基团(如氨基、羟基、巯基等）共价结合，这一反应称烷化反应 作用机制 烷化剂含有１个或２个烷基，分别称为单功能或双功能烷化剂 所含烷基可以使DNA/RNA和蛋白质的亲核基团烷化，故烷化剂的细胞毒作用是多种生物效应的结果，但主要作用部位是抑制DNA合成 在一定条件下，DNA碱基的所有N和O原子都可以被不同程度的烷化，而鸟嘌呤（G）第７位N原子（N７）是最易烷化的部位。G-N7被烷化，可以和胸腺嘧啶（T）错误配对或者发生断裂。当另一条DNA链上的G-N7被第二个烷基烷化，产生DNA链间交联。也可以产生链内交联和DNA-蛋白质交联 细胞周期作用 烷化剂是细胞周期非特异性药物，G0期细胞也敏感。但多核苷酸对烷化剂最敏感，因而在G1晚期和S期的细胞多核苷酸的烷化比其他周期更有效 DNA的烷化在细胞周期任何阶段都可发生，但只有当进入S期细胞毒性才表现出来，这种毒性阻止细胞进入G2期 常用烷化剂 氮芥类（氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥，环磷酰胺等） 乙烯亚胺类 甲烷磺酸酯类 亚硝脲类 环氧化物 非典型烷化剂 结构式 环磷酰胺 环磷酰胺活化代谢过程 环磷酰胺 4-羟基环磷酰胺 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 丙烯醛 羟基磷酰胺 作用机制 CTX经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥 通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA；少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；对细胞周期S期作用最明显 阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化，抑制细胞和体液免疫 可用于治疗各种自身免疫性疾病 环磷酰胺在肾脏疾病治疗中的应用 ☉ IgAN ☉ MCD ☉ FSGS ☉ IMN ☉ SLE ☉ 血管炎 不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D) 不建议GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2C) 不建议IgAN患者使用MMF (2C) Presented by Philip K.T. Li CTX治疗进展型IgA肾病:肾功能减退减缓，蛋白尿减少 IgAN患者，进行性肾功能衰竭（Scr 1.48-2.84mg/dl） 治疗方法： 支持治疗（n=19) pred 40 mg/d (两年内减量至10 mg/d)；CTX 1.5 mg/kg.d*3月, 然后Aza 1.5 mg/kg.d至少2年 （n=19) J Am Soc Nephrol. 2002 Jan;13(1):142-8. CTX-MPA序贯疗法治疗进展型IgA肾病 47例肾活检明确的进展型IgA肾病 CTX作为初始治疗 31例患者用MPA维持治疗 中位治疗时间5.2年 入选标准 治疗方案 评价指标 肾功能 蛋白尿 主要结果 MPA 使复发的患者肾功能损失从每月下降0·4 ml/min至0·1 ml/min CTX治疗后蛋白尿从1.6 g/l 减至1.0 g/l ，在MPA治疗期间进一步减至0.6 g/l 中位肾脏存活时间： CyP 10.5年 CyP-MPA 10.7年 IVIg 4.7年 未治疗患者1.2年 锐普PPT论坛chinakui全国首发：，微信关注@锐普PPT 结论：CTX-MPA 序贯疗法可显著改善CTX治疗后复发患者的肾脏生存率 Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16. 入选病例肾脏病理 Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16. 一般资料基础治疗 Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16. Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16. MPA使CTX治疗后复发的患者 eGFR从每月下降0.4 ml/min至0.1 ml/min CTX治疗后蛋白尿从1.6 g/l 减至1.0 g/l 在MPA治疗期间进一步减至0.6 g/l 中位肾脏生存时间： CyP 10.5年 CyP-MPA 10.7年 IVIg 4.7年 未治疗患者1.2年 累积肾脏生存时间 结论：CTX-MPA 序贯疗法可显著改善CTX治疗后复发的患者肾脏生存率