口服缓控释制剂研发概述.pdfVIP

口服固体缓控释制剂的开发概述 缓控释制 20 世纪 60 年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面 都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物 等效性等的研究日趋成熟。 据预测 2010 年整个释药系统的市场份额为 1290 亿 美元，其中口服的将占 46% 。其中2007 年单个品种超过 10 亿美元有埃索美拉 唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸 羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内 市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。 我国对缓控释的研究开始于 80 年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内 容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也 存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。 一、基本概念及特点 中国药典2005 年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口 服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每 24 小时用药次数与 相应的普通制剂比较从 3~4 次减少至 1~2 次制剂；而控释制剂系指口服药物在 规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每 24 小时用药次 数与相应的普通制剂比较从 3~4 次减少至 1~2 次制剂。而在美国药典中，对缓 释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release ）、控释（controlled release ）、长效（prolonged release ）等视同为延释（extended release ），即比普 通制剂的给药次数至少减少 1/2 或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。 因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰 谷现象，有利于降低药物的毒副作用。如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通 制剂相比不易造成低血糖或者低血压。另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减 少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。缓控释制剂属于 5 类新药，可享有 3 年的市场监测期，并享有定价优势。 二、模型药物的选择 并非所有的药物都适合开发成缓控释制剂，因此，在选择药物时一般需考 虑以下几个方面 1、根据临床需要 从临床上来说，以下药物适合开发成缓控释制剂：抗心律失常药、抗心绞 痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失 常药、抗溃疡药等。 抗生素类药在制成缓控释制剂时要加以区分，一般来说，时间依赖型抗生 素（如磺胺类、内酰胺类、部分大环内酯类）可以制成缓控释制剂，如头孢氨 苄、头孢克洛、罗红霉素、克拉霉素等；而浓度依赖型抗生素（氟喹诺酮类） 一般不适于开发成缓控释，除非满足以下条件：AUC/MIC125 ； Cmax/MIC10 ；MIC值不易过大，峰浓度尽量在在防“突变浓度（MPC ）”之 上，如氨基糖苷类可开发成每日一次的缓释制剂，已经上市的盐酸环丙沙星缓 释片等。 中枢性镇痛药考虑到其可能导致的成瘾性，一般不建议开发成缓控释制 剂。但是从减少病人痛苦，方便用药的角度出发，吗啡、可待因、那可汀等麻 醉药物已开发成缓控释制剂。 2、从药物动力学考虑 由于是口服缓控释制剂在体内停留的时间较长，因此，药物最好在全胃肠 道都有吸收。如核黄素仅在胃中有较好的吸收，在小肠中吸收不好，因此在开 发时需将其开发成胃内滞留型缓释制剂。 首过作用强的药物由于在胃肠道缓慢释放及吸收可能导致其在肝脏中的代 谢增加，因此，一般不考虑制成缓控释制剂。但是，首过作用强的药物如普萘 洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、心律平、维拉帕米等为减少血药浓度波动而降低 毒副作用，制成了缓释制剂。 生物半衰期一般在 2~8 小时（最好 3~6 小时）的药物适于制成缓释制剂。 而半衰期小于 1 小时的药物，如呋塞米，由于要维持缓释作用所需的药量很 大，因此不适于制成缓释制剂；但是硝酸甘油虽然半衰期极短，却通过开发成 口腔粘贴片而达到了缓释的目的。半衰期大于24 小时的药物考虑到其可能在体 内造成蓄积，因此一般不适合开发成缓控释制剂，但是，半衰期很长的药物如 卡马西平、非洛地平等为了减轻副作用，且未见蓄积作用的报道而开发成了缓 控释制剂。 三、开发缓控释需进行的主要技术工作 1、剂型选择 缓控释制剂的剂型多为片剂、胶囊（多为微丸填充而成）、颗粒、混悬剂 （多为液体），目前上市的主要为片剂和胶囊。从制