单基因遗传病1.pptxVIP

11 单基因遗传病 Single Gene Disorder 前 言 如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病（molecular disease)先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)第一节 分子病（molecular disease) 分子病是指遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。类型：血红蛋白病、受体蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、胶原蛋白病等两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念突变对蛋白功能的影响 突变导致蛋白功能丢失 突变导致蛋白获得其他功能 新特性突变 突变导致蛋白错时错位表达 突变导致蛋白功能丢失基因缺失：α-地中海贫血染色体重排提前终止密码子错义突变： Catshl syndrome， 僵指小指综合征： FGFR3FGFR3 p.R621H疾病严重程度与功能缺失多少有关 突变导致蛋白功能丢失错义突变：疾病严重程度与功能缺失多少有关Congenital adrenal hyperplasia：先天性肾上腺增生症 突变导致蛋白功能丢失错义突变：疾病严重程度与功能缺失多少有关Congenital adrenal hyperplasia：先天性肾上腺增生症Enzyme ActivityPhenotype CYP21A2 Mutation0%Severe (classic)Whole-gene deletion (null mutation)Large gene conversionp.Gly111ValfsTer21 p.[Ile237Asn;Val238Glu;Met240Lys]p.Leu308PhefsTer6 p.Gln319Terp.Arg357TrpMinimal residual activity (1%)c.293-13AG or c.293CG2%-11%p.Ile173Asn~20%-50%Mild (non-classic)p.Pro31Leu p.Val282Leu p.Pro454Ser2. 突变导致蛋白获得其他功能增强某个蛋白正常功能的突变 FGFR3的 G380R 突变 导致软骨发育不全 增强某个蛋白正常产量的突变 多1条21号染色体导致唐氏综合症3. 新特性突变突变不改变蛋白质原有的功能，但可赋予蛋白质一种新的特性：镰状细胞贫血β链N端 6Glu→Val：不影响镰形血红蛋白运氧4。 突变导致蛋白错时错位表达延髓背外侧综合征：?/wiki/PITX1PITX1?基因组重排地中海贫血：HbF蛋白的持续表达： g-globin一、血红蛋白病(Hemoglobin , Hb Disease) 血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括： 异常血红蛋白 ——珠蛋白肽链结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） —— 珠蛋白肽链合成速率改变 分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。（一）血红蛋白分子的结构及发育变化 功能： 是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具。分子结构珠蛋白和血红素结合而成两对亚基组成的球形四聚 体血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构 每一个亚单位由二条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成 珠蛋白肽链有6种： α、β、γ、δ、ε、ζ α链长141个AA β链长146个AA珠蛋白基因及表达特点类α珠蛋白基因簇: 16pter～p13.3每条16号染色体有2个α基因类α基因定位珠蛋白基因及表达特点类β珠蛋白基因簇: 11p15.5每条11号染色体有1个β基因类β基因定位珠蛋白基因结构分类 α珠蛋白基因簇ζ基因 α基因 β珠蛋白基因簇ε基因 γ基因 δ基因正常人体血红蛋白 发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎GowerⅠ ζ2ε2 GowerⅡ α2ε2 Portland ζ2Gγ2 、 ζ2Aγ2 胎儿（8周至出生） F α2 Gγ2 、α2 Aγ2 成人A （＞95%）α2β2、 A2（2-3.5%）α2δ2 F（＜1.5%）α2 Gγ2 、α2 Aγ2 第11号染色体胚胎期 胚胎期 胎儿期 成人期 ε Gγ Aγ δ β ζHb Grower IHb Portland第16号染色体胚胎期ζ2 ε2 ζ2 Gγ2 ζ2 Aγ2α2α1Hb Grower IIHbFHbA2HbA胎儿期α2 ε2 α2 Gγ2 α2