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各国生物技术制药的概况 美国:起步早,资金投入大,居领先地位 欧盟、日本:紧跟其后 其他(包括中国):有待发展 生物技术药物的发展趋势 PEG化蛋白质药物 治疗性抗体药物发展迅猛 新型疫苗不断出现,防、治兼具,且不止用于传染病 核酸药物将发挥重大作用 干细胞治疗与组织工程、药物新靶点、诊断用生物芯片开发逐渐成为生物技术药物研究的重点 三、生物技术制药的研究内容和任务 生物技术制药: 采用生物技术的原理,研究、开发和生产用于预防、治疗和诊断疾病的药物。 主要的研究内容: 发酵工程 酶工程 基因工程 细胞工程 蛋白质工程 (一)生物制药技术的研究、开发和应用 抗体工程 糖链工程 大规模培养生物反应器 应用基因工程技术大量生产天然存在量极微或难以获得的药物 应用蛋白质工程技术设计新的药物 应用酶工程技术改变药用酶的性质 应用生物技术改造传统制药工艺 生物转化技术 (二)利用生物技术研究、开发和生产药物 发酵工程 运用微生物学、生物化学和化学工程学的原理,利用微生物的特定性状,通过现代工程技术在生物反应器中生产药用物质的一种技术。 是生物技术的支柱: 从传统的发酵产品,到现代基因工程技术产品,大都需要通过发酵技术获得。 传统发酵: 白糖、普通酵母菌粉、泡达粉,一起混合放入,制作玉米面发糕 近代发酵:抗生素的深层发酵 现代发酵,主要表现为生物反应器和 传感器的改进和自动控制技术的发展 发酵工程的主要研究内容: 微生物菌种的选育 发酵条件的优化和控制 反应器的设计 产物的分离、提取和精制 将外源目的DNA片段插入到各种载体(质粒、噬菌体、病毒)中,形成新的遗传物质(重组DNA),然后将重组DNA宿主细胞中进行扩增和表达。 基因工程 是生物技术的核心技术。 基因工程的操作过程 基因工程在生物医药中的应用 1982年,rh-Insulin投放市场,标志基因 工程药物产业化的开端 美国FDA已批准的基因重组蛋白质药物近100种,我国也有近50种产品上市。 重磅炸弹:rhEPO, rhG-CSF, rhuGH, rhGM-CSF, rhInsulin, rhIFN等年销售额数亿甚至数十亿的药物 细胞工程 在细胞水平研究细胞融合、基因导入、染色体导入、细胞核移植、细胞大规模培养等技术,从而获得具有优良性状的工程细胞,进行药物的生产。 植物细胞工程、动物细胞工程 显微镜下看到的离体培养细胞 细胞融合技术 细胞核移植技术 酶工程 酶工程的主要内容 酶、细胞的固定化 酶的修饰改造 酶生物反应器的设计 酶与细胞固定化 通过物理或化学方法处理,使酶限制或固定于特定的空间,不易随着水流失,同时又能发挥催化作用。 E E E E E E E E E E E E E E E E E E E 吸附法 共价结合法 交联法 包埋法 酶分子的改造 分子修饰的方法改变已分离的天然酶的结构; 应用分子修饰与基因工程相结合的方式改造酶分子 酶反应器 利用酶所具有的催化功能,在体外模拟酶的催化反应而设计的装置。 酶工程在医药工业中的广泛应用 利用固定化的青霉素酰化酶生产6-氨基青霉烷酸 --生产医药中间体和前体 大肠杆菌 细胞 固定化细胞 青霉素G 转化液 抽提 6-APA 转化 培养 固定 抗体工程 抗体的用途 ---诊断 ---治疗 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 帕丽珠单抗 抗体工程的研究内容 ---单克隆抗体的生产 ---鼠源抗体的人源化 ---抗体库的建立 ---转基因产生人源化抗体 ---抗体与药物、毒素的结合 生物转化 利用微生物细胞的一种或多种酶,把一种化合物转变成结构相关的、更有经济价值的产物的生化反应。 特异性强: 反应特异性 结构位置特异性 立体特异性 传统生产维生素C的方法:1933年德国人发明的的“莱氏化学法”,它需要经过五道工序(一步发酵、酮化、氧化、转化和精制。 二步发酵法生产维生素C:以第一步发酵所得的L-山梨糖为原料,一株氧化葡萄糖酸杆菌(“小菌”)和一株假单胞杆菌(“大菌”),大小两种菌自然组合的混合菌株再进行第二步发酵生成(-)2-酮基-L-古龙酸,再进行转化精制得到维生素C。 优势:1)以生物氧化代替化学氧化,省掉了酮化反应; 2)节约了大量易燃、易爆、有毒的化工原料,大大减少“三废”处理,改善了劳动条件,利于安全生产; 3)减少生产工序和生产设备,缩短了生产周期,降低了原料成本。 举例 四、生物技术制药的发展历程和趋势 飞速发展的40年 生物时代(70年代中期-80年代中期) 1982年重组胰岛素上市 技术平台时代(80年代中期-90年代中期) 很多生物技术平台用于药物的探索性研究 基因组时代(90年代中期-2006年) 后基因组时
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