课件：以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略于大伟.pptx

以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略;一，天然产物介绍 二，优化策略 三，天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展 A 药效的优化 1 官能团 2 构效关系 3 药效基团 B ADMET的优化 1 溶解性 2 细胞渗透性 3 化学，代谢稳定性 4 降低毒性 5 前药 C 化学可得性 1 解剖复杂的天然结构 2 减少手性中心 3 骨架迁越 四，结论;一，天然产物介绍;天然产物具有其他方式无法提供的分子多样性和新颖结构；;发现具有显著生物相关性的新的天然结构，识别出新的作用机理，从而可以开拓创新研究领域；;天然产物是细胞毒性化疗和分子靶向治疗癌症多样性的主要来源。;二，优化策略;虽然天然产物在历史上一直是治疗药物的关键来源，但有时天然分子可能遭受： 有效性不足； 不可接受的药代动力学特性； 不受欢迎的毒性，或者可怜的实用性。 这都阻碍了其直接用于治疗。 在1981至2010年期间，所有的被批准被属于新化学实体（NCEs）的小分子药物，只有36%是合成分子，而其他所有的都来源于天然产物。只有一小部分是天然产物本身，这些药物的绝大数，要么是天然产物衍生物要么是受天然产物的结构或药效团引发灵感的合成分子。因此，天然产物经常充当模板并且经受结构优化以形成临床可用的结构。;优化的策略;三，天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展;A 药效的优化;B 其他内源性物质,如叶酸和类固醇（也称甾体）也是早期癌症化学疗法的关键原型。 氨甲蝶呤（Methotrexate）（9），是叶酸（Folic acid）（78）类似物，抑制叶酸的代谢，是一种对抗各种癌症有效的化疗药物。;除了内源性 “天然产物”，外源性天然先导化合物的优化也包括针对先导结构的官能团的各种化学修饰。额外的化学基团引入原始的天然结构，与高分子靶标产生附加的相互作用以提高药效。派生和取代，使原型分子更好结合靶点的直截了当的方式。电子等排性是改善药效的另一种方式。;派生天然产物的官能团也是常用的改善药物功效的常用策略。 ;西罗莫司脂化物（Temsirolimus）（17），是化合物16的酯衍生物。是16的一个前药,是第一个批准的用于癌症治疗的mTOR抑制剂。 依维莫司（Everolimus）（18），化合物16的醚衍生物，用于晚期肾癌的免疫抑制剂和癌症治疗。相比于化合物16，18显示出更大的溶解度和更好的药代动力学特征,从而作为口服抗癌药物上市。 地磷莫司（Ridaforolimus）（19，原名为雷帕霉素，deforolimus），化合物16的亚膦酸盐，作为mTOR抑制剂，是一种在2005年被批准用于治疗骨肉瘤的罕见药（orphan drug）。它是拥有良好药代动力学属性的，化合物16的非前药类似物;添加或改变天然分子的官能团，可以提高其与高分子靶标的相互作用并增加效能。 ;另一个更进一步的CDK抑制剂的天然产物衍生物是夫拉平度（flavopiridol）（是一种黄酮类抗肿瘤药）（24），这个半合成的黄酮来自于?罗希吐碱（rohitukine）（25），是1979年从一种印度土著 植物首次分离出来的天然色原烷生物碱。对化合物25的构效研究导致了24的发现，24被认为是具有广谱性的强效CDK抑制剂。通过将色原酮骨架上的一个甲基变为大位阻的邻氯苯环，夫拉平度比母体能更好的适应CDK抑制剂的ATP结合位点（ATP-binding site），因此它的效能得到了显著地增强。夫拉平度随后成为首个进入临床试验的CDK抑制剂，它也是第一针对CDK的临床药物。 ;K-252a，（26），是一个与十字花碱（20）相关的吲哚并咔唑结构化合物，它是从微生物来源（microbial origin）分离得到的，是一种强效的蛋白激酶C抑制剂（protein kinase C， PKC?）。 来他替尼（Lestaurtinib，又名CEP-701）（27），将化合物26的甲酯还原为羟甲基，是化合物26的类似物。据报道这个类似物，抑制其他激酶中的fms样酪氨酸激酶3（FLT-3）。它被批准为治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia ，AML） 和费城阴性经典骨髓增殖性疾病（Philadelphia-negative classic myeloproliferative diseases）的罕见药 。;作为具有广泛生物活性的天然产物家族，黄酮类化合物引起了强烈的研究兴趣。 异黄酮（isoflavone）（28），是一种来源于大豆的食品和膳食补充剂的主要组成部分。苯妥帝尔（Ph