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生物利用度与生物等效性在新药研究中的应用 一、生物利用度(Bioavailability) 定义:生物利用度(bioavailability, BA)是指药物吸收进入大循环的速度与程度。 意义: 是药物制剂质量的重要指标 是新药开发与研究的基本内容 生物利用度可分绝对生物利用度(absolute bioavailability, F)与相对生物利用度(relative bioavailability, Fr) 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准,通常用于原料药及新剂型的研究。 相对生物利用度则一般是以吸收最好的剂型或制剂为参比标准。是剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究。 研究药物的生物利用度(或生物等效性),应考虑AUC、Tmax、Cmax 药物吸收的程度:AUC(药物血药浓度—时间曲线下的面积)与药物吸收总量成正比。 峰浓度Cmax与药物吸收数量有关。 是与治疗效果及毒性水平有关的参数,Cmax太大,超过最小毒性浓度(MTC),则能导致中毒。 达峰时Tmax表示吸收的速度。 二、生物等效性(Bioequivalency, Bioequevalence (BE)) 生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下,给予相同剂量,其吸收速度与程度没有明显的差异。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同,也可认为生物等效。 药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。 要求进行生物利用度或生物等效性的药物: 新开发的药物产品,特别是口服制剂; 改变剂型的产品; 改变处方与工艺的产品及生产已有国家标准的产品。 以下几类药物,进行生物利用度研究更有必要 预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物 水溶性低的药物 溶解速度慢的药物 有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物 赋形剂比例高的产品 以下三类药物免做生物等效性试验: 有些国家市售非处方药物,其中包括维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物转变为非处方药物 三、评价(测定)生物利用度的方法(Methods of assessing bioavailability) (一)血药浓度(Plasma drug concentration) (二)尿药浓度数据(Urinary drug concentration data) 四、生物样品分析方法的建立和验证(Establishment and validation of analytical method of biological specimen) 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物样品分析方法,是保证生物利用度与生物等效性结果可靠性的必要条件。 生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、GC-MS、LC-MS等 五、单剂量(单次)给药,生物等效性与生物利用度研究的设计 研究对象(受试者) (Subjects) 正常、健康的自愿受试者 ,年龄一般18~40岁,男性,体重为标准体重 ,一般要求在标准体重±10%范围内 标准体重 = [身高(cm)-80]×0.7(kg) 标准体重 = [身高(cm)-170]×0.6+62(kg) 受试者例数(Number of subjects) 受试者数量应符合统计学要求,按有关规定,为18~24例。必要时,可增加受试者人数。 试验制剂与参比制剂(Test product and reference product) 试验制剂: 应提供制剂的理化性质,如溶出度(12片),含量或效价含量均匀度(小剂量片)等有关数据,个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。 样品必须在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备,并有一定的生产规模,产品质量符合制订的质量标准。 参比制剂 参比制剂也需进行溶出度(12片)、含量、含量均匀度的测定。并应提供有效的按质量标准检验的全面质量检验报告。 绝对生物利用度研究,需选择上市的同类药物静脉注射剂作为标准参比制剂; 相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用已批准上市的、质量优良的、相同药物相同剂型主导产品为参比制剂。必要时,也可选用同种药物的相关剂型上市主导产品作为参比制剂。 试验制剂与参比制剂的含量差别不得大于5%,完成后应留样五年,样品数量不得少于200个剂量单位(如片剂为200片)。 给药方法(Drug administration ) 如试验制剂与参比制剂两种进行比较,则采用双制剂(two preparations)双周期(two period)随机交叉试验设计,以抵消实
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