生物利用度与生物等效性在新药研究中的(1).ppt

生物利用度与生物等效性在新药研究中的应用 一、生物利用度（Bioavailability） 定义：生物利用度（bioavailability, BA）是指药物吸收进入大循环的速度与程度。 意义： 是药物制剂质量的重要指标 是新药开发与研究的基本内容 生物利用度可分绝对生物利用度（absolute bioavailability, F）与相对生物利用度（relative bioavailability, Fr） 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准，通常用于原料药及新剂型的研究。 相对生物利用度则一般是以吸收最好的剂型或制剂为参比标准。是剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究。 研究药物的生物利用度(或生物等效性)，应考虑AUC、Tmax、Cmax 药物吸收的程度：AUC（药物血药浓度—时间曲线下的面积）与药物吸收总量成正比。 峰浓度Cmax与药物吸收数量有关。 是与治疗效果及毒性水平有关的参数，Cmax太大，超过最小毒性浓度（MTC），则能导致中毒。 达峰时Tmax表示吸收的速度。 二、生物等效性（Bioequivalency, Bioequevalence (BE）） 生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度没有明显的差异。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同，也可认为生物等效。 药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。 要求进行生物利用度或生物等效性的药物： 新开发的药物产品，特别是口服制剂； 改变剂型的产品； 改变处方与工艺的产品及生产已有国家标准的产品。 以下几类药物，进行生物利用度研究更有必要 预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物 水溶性低的药物 溶解速度慢的药物 有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物 赋形剂比例高的产品 以下三类药物免做生物等效性试验： 有些国家市售非处方药物，其中包括维生素类的保健用品； 经有关主管部门批准免作临床试验的新的非处方复方制剂； 长期使用后安全系数大的处方药物转变为非处方药物 三、评价（测定）生物利用度的方法（Methods of assessing bioavailability） （一）血药浓度（Plasma drug concentration） （二）尿药浓度数据（Urinary drug concentration data） 四、生物样品分析方法的建立和验证（Establishment and validation of analytical method of biological specimen） 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物样品分析方法，是保证生物利用度与生物等效性结果可靠性的必要条件。 生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、GC-MS、LC-MS等 五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生物利用度研究的设计 研究对象（受试者） （Subjects） 正常、健康的自愿受试者 ，年龄一般18~40岁，男性，体重为标准体重 ，一般要求在标准体重±10%范围内 标准体重 = [身高(cm)－80]×0.7(kg) 标准体重 = [身高(cm)－170]×0.6+62(kg) 受试者例数（Number of subjects） 受试者数量应符合统计学要求，按有关规定，为18~24例。必要时，可增加受试者人数。 试验制剂与参比制剂（Test product and reference product） 试验制剂： 应提供制剂的理化性质，如溶出度（12片），含量或效价含量均匀度（小剂量片）等有关数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。 样品必须在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，并有一定的生产规模，产品质量符合制订的质量标准。 参比制剂 参比制剂也需进行溶出度（12片）、含量、含量均匀度的测定。并应提供有效的按质量标准检验的全面质量检验报告。 绝对生物利用度研究，需选择上市的同类药物静脉注射剂作为标准参比制剂； 相对生物利用度或生物等效性的研究，可选用已批准上市的、质量优良的、相同药物相同剂型主导产品为参比制剂。必要时，也可选用同种药物的相关剂型上市主导产品作为参比制剂。 试验制剂与参比制剂的含量差别不得大于5%，完成后应留样五年，样品数量不得少于200个剂量单位（如片剂为200片）。 给药方法（Drug administration ） 如试验制剂与参比制剂两种进行比较，则采用双制剂（two preparations）双周期（two period）随机交叉试验设计，以抵消实