药物设计学第十章-基于化学基因组学的药物设计(1).ppt

分子水溶性预测 水溶性——透过生物膜，进入血液循环 logS表示，S代表一定温度下，饱和水溶液的浓度，单位mol/L。 85%的药物其logS在-1至-5之间(应该在这个范围内) 其余大部分小于-6 少数药物大于-1，极性很大的分子，如糖和小分子肽。 其他预测方法 许多计算方法已应用于ADMET的特性的预测，其中最常用的方法包括基础统计学、构效关系以及更加智能化的研究途径，如遗传运算法则和神经网络。 小结 化学信息学的概念 化学数据库的建立 先导化合物的发现方法 先导化合物的预测规则 第二节 生物信息学 基因 蛋白质 药物 小分子 先导化合物 生物信息学 化学信息学 生物信息学的概念 生物信息学是将计算机科学和数学应用于生物大分子信息的获取、加工、存储、分类、检索与分析，以达到理解这些生物大分子信息的生物学意义的交叉学科。 生物信息学主要是研究两种生物大分子，即DNA和蛋白质分子。 生物信息学的研究目标和任务 测序支持 序列分析 蛋白质的结构分析和预测 分子间相互作用 生物多样性的度量 基因组比较 在药物研发方面的应用 开发软件工具 第三节 化学基因组学与药物设计 人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，深刻地改变了药物研究开发的思路和策略，形成了新药研究的新模式——从基因到药物。 化学基因组学作为后基因组学时代的新技术，是基因组学与药物发现之间的桥梁和纽带。 化学基因组学技术整合了组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学、生物信息学、化学信息学、药物化学等领域的相关技术，采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生物功能，同时为新药开发提供具有高亲和性的药物先导化合物。 主要内容 一、药物作用靶标的发现和确证 二、高通量筛选 三、组合化学 四、靶标库的设计 五、生化信息学 六、化学基因组学的技术平台简介 一、药物作用靶标的发现和确证 药品的研发是一个高风险、高投入的过程。一般认为一个全新药物的研发需要10~15年的时间，耗资约10亿~15亿美元。其中，药物作用靶标的探测与验证是新药发现阶段中的重点和难点，已成为当今创新药物研究激烈竞争的焦点。 西咪替丁的发现历程 1 9 6 4 1 9 6 6 1 9 6 8 1 9 7 0 1 9 7 2 1 9 7 4 1 9 7 6 1 9 7 8 项目启动 第一个先导化合物 甲硫嘧啶 西咪替丁 英国上市 咪丁硫脲 I期临床 美国上市 1. 基因组学技术 目前的一些基因组学技术为药物最佳靶标的确认提供了机遇。这些技术可分为： 致病蛋白质确认的综合技术 致病蛋白质部分表征的靶标专一技术 前者着眼于药物靶标的确认和序列分析方面 后者则对基因功能给出合理的阐释。 2. 蛋白质组学技术 蛋白质组的概念最早是1994年提出的，指在一个特定的时间和空间内，一个基因组、一种细胞组织或一种生物体所表达的全部蛋白质。 蛋白质组学则是指在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白质与蛋白质的相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生、细胞代谢等过程的整体而全面的认识。 蛋白质组学已经成为后基因组时代发现和确认药物靶标的重要手段。 许多研究小组利用蛋白质组学手段来研究白血病、肺结核、肝炎、慢性骨骼疾病、心血管疾病及肿瘤等对人类威胁较严重的疾病的新靶标，其已经成为疾病诊断、监测、治疗的有力工具。 3. 生物芯片 ①基因芯片 ②蛋白质芯片 ③化学遗传学 ④生物信息学技术 二、高通量筛选 目前发展较快的高通量筛选技术主要有： 生物芯片技术 基于细胞水平的GPCR药物筛选技术； 另外，最近还发展了一种全方位的筛选技术——高内涵筛选技术。 GPCR: G蛋白偶联受体 所谓高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获得大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 三、组合化学 目前，人们将注意力转向动态组合化学