药物化学消化系统药物1.ppt

第五章 消化系统药物 Digestive System Agents 消化系统药物分类 抗溃疡药、助消化药、止吐药和催吐药、胃肠解痉药、泻药和止泻药、肝病辅助治疗药、胆病辅助治疗药 第一节 抗溃疡物 Anti-ulcer Agents 胃溃疡的成因图 胃酸分泌示意图 抗胃溃疡药的分类 抑制攻击因子的药物 –抗酸药 –抑制胃酸分泌药 –抗微生物药物?? 加强保护因子的药物 –粘膜保护药 各类抗胃溃疡药物 一、抗酸药 各类抗胃溃疡药物 二．抑制胃酸分泌药 –抗胆碱能药物 –H2受体拮抗剂 –抗胃泌素药 –质子泵抑制剂 各类抗胃溃疡药物 三．粘膜保护药 –枸椽酸铋钾 –硫糖铝 各类抗胃溃疡药物 四．抗微生物药物 –长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 –1982年发现幽门寄生的螺杆菌 –找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 电镜下幽门螺杆菌 抗微生物药物 一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist 西咪替丁 甲氰咪呱 泰胃美 发现 组胺的作用 –在20世纪40年代，发现 –涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 抗组胺药物 有效地减弱组胺的许多反应 –抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 H1受体和H2受体 人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型 H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关 开始研究H2受体拮抗剂 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药物 –抗胃溃疡 组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发 –因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用 发现微弱作用的拮抗剂 四年研究200多个组胺衍生物 发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想 第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲 –拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好 –口服无效 咪丁硫脲的结构分析 组胺 –[1，4]互变异构体（近80%） –阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲的结构分析 咪丁硫脲 –阳离子(分子数为40%) –[1，4]互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同 研究方向 假设： –如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 –[1，4]互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向 –通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量 甲硫咪脲 侧链次甲基换成硫原子 –形成吸电子的含硫四原子链 环的5 位接上的甲基 –使环上电子云密度增加 甲硫咪脲证实了设想 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 –体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 –体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求 甲硫咪脲 在初步的临床研究中，观察到 –肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止 西咪替丁 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 –减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 西咪替丁 第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市 与原有治疗方法比较 传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意 西咪替丁在商业上的成功 上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 诺贝尔奖摘录 However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes. 理化性质 1，碱性 2，水解性 3，鉴别 碱性 pKa(HB+) 6.8 –在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 –饱和水溶液呈弱碱性反应 –用高氯酸的非水滴定来测含量 鉴别反应 胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水) 含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸 体内代谢 口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的70% –药物的大部分以原形随尿排出 –12小时排除40-50% 临床应用 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反