课件：第二章药效学.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 激动剂与拮抗剂 α＝1时，药物为完全激动剂。 0＜α＜1时，药物为部分激动剂。 α＝0时，药物为拮抗剂。 （三）速率学说： 1961年由Paton 提出： 1、药物的作用并不与被占领受体数量成正比，而是与单位时间内药物的结合速率常数K1和解离速率常数K2有关； 2、激动剂：K2大，结合后迅速解离； 拮抗剂：K2小，结合后不能立即解 离，阻断激动剂的作用，故表现为 拮抗。 （四）二态模型学说 二态学说：变构学说，即受体有两种构象，无活性的静息态（R）和有活性的活化态（R*） 激动剂：与R*结合产生效应； 拮抗剂：与R结合不产生效应； 部分激动剂：与R和R*均能结合； 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶 配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子 配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor） 配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D Intracellular Mechanism: Steroid Effect 四、第二信使 (Second Messengers) 细胞外信号如何进入细胞内？ 通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用 1. cAMP 3. Calcium Phosphoinositides（磷酸肌醇) Well-Established Second Messengers 2. cGMP 促滤泡素 黄体生成素 促甲状腺素 甲状旁腺素 thyrotropin-releasing-hormone 酶 脱敏(desensitization) 长期用激动药 后反应性下降 七、受体的调节 维持机体内环境稳定 非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 ? 受体有共同反馈调节机制 ? 信号传导通路某共同环节被调节 特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 ? 受体磷酸化；受体内移 五、受体的调节 在病理或药物的作用下可发生变化， 这种变化称为受体的调节 1、向上调节和向下调节： 2、同种调节： 3、异种调节： 1、向上调节和向下调节： 向上调节 长期使用拮抗剂----突然停药—敏感性增高—心得安； ——受体的数目增加 向下调节 ——受体的数目减少 长期使用激动剂——异丙肾上腺素治疗哮喘— —连续用药后疗效下降（耐受）； 2、同种调节：配体作用于其特异性受体， 使自身的受体发生变化——同种调节。 如乙酰胆碱受体、胰岛素受体； 3、异种调节：配体作用于其特异性受体，对 另一种配体的受体产生调节作用。 如γ-氨基丁酸受体可被苯二氮卓受体调节； β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和 性激素所调节。 六、受体的作用机制： （一）占领学说： （三）速率学说： （二）修正的受体占领学说 ----（备用受体学说） （四）变构学说和能动学说 受体理论： 解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。 （一）占领学说： （三）速率学说： （二）修正的受体占领学说 ----（备用受体学说） （四）二态模型 学说 受体理论： 解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。 ? K1 [D] + [R] [DR] E K2 （一）占领学说： 1、受体只有与药物结合时才能产生效应； 2、效应的强度与被占领的受体数目与正比； 3、全部受体被占领时出现最大效应。 存在问题： 1、完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效； 2、药物的效应与占领受体的数目不成比例； 主要内容：药物