第九章-致畸课件.pptVIP

思考题 发育毒性的主要表现。 生殖与发育毒性的关系？ 影响化学致畸作用的因素？ 什么是致畸物？举例说明其作用机制。 三阶段动物发育毒性试验？ 酒精、香烟、咖啡等是孕妇常见的嗜好品，选择其中的一种进行发育毒性评价，模拟设计相应的发育评价实验，以描述－机制－管理毒理学为主线撰写评价报告，并提出你对孕妇滥用这些物品的观点与建议。 第九章 发育毒性与致畸作用 （Developmental Toxicity and Teratogenesis） 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 基因突变与染色体畸变：环磷酰胺-DNA断裂 干扰基因表达：己烯雌酚-DNA甲基化 细胞损伤与死亡：高温、电离辐射 干扰细胞－细胞交互作用：杀鼠灵-抑制细胞缝隙连接通讯 通过胎盘毒性引起发育毒性：镉，砷，汞 干扰母体稳态：母体缺碘导致儿童智力低下。 发育免疫毒性机制：氯氰菊酯子代免疫毒性 发育神经毒性机制： 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价** 动物发育毒性试验 流行病学研究和人类的证据 发育毒性的替代实验 一、动物发育毒性试验** 试验方案： 三段生殖毒性试验：1966年，美国FDA提出人体使用药物生殖毒性安全性评价的三阶段试验。（本章） 一代或多代生殖毒性试验：评价食品添加剂、农药等。（第十四章 生殖毒理学） 为进行生殖发育毒性实验设计方便，将连续、完整的生殖发育过程细分6个阶段： ①从交配前到受孕：成年雌性和雄性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精 ②从受孕到着床：成年雌性生殖功能、着床前发育、着床 ③从着床到硬腭闭合：成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成 ④从硬腭闭合到妊娠终止：成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长 ⑤从出生到断奶：成年雌性生殖功能、幼仔对宫内生活的适应性、断奶前发育和生长 ⑥从断奶到性成熟：断奶后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟。 三段生殖毒性试验设计 Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性实验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体－胎体毒性试验（致畸实验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验） ♂ 交配前 交配 孕期 哺乳期 哺乳后 一般生殖毒性试验♀ ♀ ♀ 致畸试验 围生期毒性试验 三种生殖发育毒性试验给药时间比较 （斜线部分表示为给药期） Ⅰ阶段试验（一般生殖毒性试验） 事件：雌雄性交配前－受孕－雌性受精－雌性着床期间染毒。 研究目的：评价化学毒物配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响。 动物选择：常用大鼠，最好另用家兔，避孕药还需要用猴子试验。雌、雄每组各16-20只。 染毒时间：在交配前，雌雄分别给药2周和4周，交配期（2～3周），雌鼠着床前（大鼠孕6d）。 处置：雄性证实交配并使雌性受孕成功后处死，雌性在受孕13～15天终止妊娠。 一般生殖毒性试验 Ⅱ阶段试验（致畸实验）： 事件：从着床到硬腭闭合期间染毒，研究对成年雌性生殖功能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性。 研究目的：评价母体自胚泡着床至硬腭闭合期间受试物对妊娠雌体和胚胎-胎儿发育的有害影响。 动物选择：常用大鼠，最好另用家兔，雌、雄每组各16-20只。 染毒：大鼠、小鼠孕6-15d，家兔孕6-18d。 处置 自然分娩前1d将受孕动物处死剖腹，取出子宫及活产胎仔，将每窝50％胎仔经茜素红染色后，作骨骼检查。另外50％胎仔经Bouin’s固定后，作内脏检查。一般大鼠在受孕后第19～20天，小鼠第18～19天。 胎鼠取出的过程 胎鼠内脏检查 胎鼠骨骼检查 Ⅲ阶段试验（围产期毒性试验） 事件：从着床到幼仔断乳期间对孕母（以及乳母）染毒，研究包括从着床到子代性成熟的母体毒性（成年雌性生殖功能：妊娠、分娩和哺乳）和子代的发育毒性（胚胎、胎儿生长发育，新生幼仔宫外生活的适应性，断乳前后的生长发育，独立生活能力和性功能成熟）。 实验目的： 评价母体自着床至断乳期间接触化学毒物对妊娠/哺乳母体、孕体及子代发育直至性成熟的影响。 动物选择：常用大鼠，最好另用家兔，避孕药还需要用猴子试验。雌、雄每组各16-20只。 围生期毒性试验 染毒 孕期15天开始给药至生产后28天止。 处置 断乳后处死母体和部分幼仔，每窝选8只抚养到性成熟并交配，评价生育力的F1代在F2代出生后处死。 动物发育毒性试验－－三段生殖毒性试验 动物胚胎、人致畸物的反应 二、流行病学研究和人类发育毒物的确定 （一）发育毒性的流行病学 寻找导致出生缺陷的原因； 通过广泛的监督世界各国的出生缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势； 引起公众注意，并保护公众健康。 （二）人类发育毒物（P202表9