过氧化物酶体增殖物激活受体γ在大鼠肝纤维化发病机制作用的研究-内科学 消化专专业论文.docxVIP

华中科技大学同济患学院2001 华中科技大学同济患学院 2001 戴搏士研究生论文 主要缩略语 索引 英文缩写 英文名称 中文名称 D15d-PGJ215-deoxy..Delta(12，14)PGJ2EFECMFN D 15d-PGJ2 15-deoxy..Delta(12，14)PGJ2 E F ECM FN Extracellular matrix Fibronectin 前列腺絮 J2 细胞外基质 纤维连接蛋白 应注A hyaluronic acid 透明质酸 K HSC KC Hepatic steUate cell kupffer cells 肝脏星状细胞 枯否细胞 L LN Lamìrun 层粘连蛋白 N NF帽I B Nuclear factor K B 核因子 KB P PPARv Peroxisome proliferator-activated rece 过氧化物爵体增殖物 ptor Y 激活受体 y PIIIP Procollagen III peptide III型前饺原肤 R Rl乙PCR Reverse transcription -POlymerase chain reaction 逆转录聚合酶链反应 Rosiglitazone 罗格列酬 S Q_ -SMA 口 ...smooth muscle actin， q 一平滑肌肌动蛋白 T TGF? transforming growth factor ? 转化生长园子 S TNFa tumor necrosìs factor u 肿瘤坏死因子 α TZDS Thiazolidinediones 喽哇院工酣类化合物 …2- 华中科技大学同济医学院200J 华中科技大学同济医学院 200J 级博士研究生论丈 过氧化物酶体增殖物激活受体 y 在肝纤维化 大鼠发病机制作用的研究 博士研究生康谊 博士生导师五天才 华中科技大学同济医学院附属同济医院肝病研究所 中文摘要 肝纤维化 (hepatic fíbrosis) 是各种慢性肝脏疾病导致的细胞外间质 (extracell ular matrix ，ECM) 成分过多合成及异常沉积，是各种慢性肝病损伤 共同的病理变化，有很高的发病率和死亡率。肝星状细胞 (Hepatic Stellate Cel1 1 HSC )在肝纤维化的形成过程中发挥关键作用。 正常情况下 HSC 主要储存维生素 A 并发生少量增蕴，合成少量胶原，在炎症和损伤剌激下 J HSC 发生活化，其表型由→ 般状况时的静止 11 状态激活并向纤维母细胞转化，表达 α 一平滑肌肌动蛋白 (α -smooth muscle actin，a -SMA) ，激活的HSC 可直接产生 1，III 型胶原等多种细胞 外基质，是肝纤维化细胞外基质的重要来源。它还可通过分泌基质金属蛋白酶 Cmatrix metalloproteinases ，MMP) 及其抑制剂基质金属蛋白酶抑制物 (tìssue inhibitor of metaIloteinases，TIMP) 导致细胞外基质降解异常，基质重构，促进肝纤维化的发展。 过氧化物酶体增殖物激活受体 (Peroxisome prol iferator-acti vated receptor Y ，PPAR y )属核激素受体超家族成员，同视黄醇类受体 (retinoíd X receptor，RXR) 形成异源二聚体，与位于靶基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件 1(peroxisome proliferator response element 1 PPRE) 结合，从而激活或抑制靶基 因的转录，调节脂类糖类代谢以及细胞增殖分化。文献报道 PPARy 能够诱导肌成纤 维细胞向脂肪细胞分化。激活的肝星状细胞具有成纤维母细胞的表型， PPAR y 在 HSC -3- 华中科技大学同济医学院2001 华中科技大学同济医学院 2001 提博士研究生论文 激活的早期即发生表达下降，因此，我们认为 PPAR 1 可能有维持 HSC 静止表型的作用， 从而参与了肝纤维化的发生发展过程。本项研究通过检测在大鼠肝纤维化形成过程 中 PPAR y 表达的变化，观察 PPARy 上调后对大鼠肝纤维化及 HSC 增殖和凋亡的影响， 探讨 PPAR 1 在肝纤维化发病机制中的作用。 第一部分实验性大鼠肝纤维化形成过程中 PPAR y 表达的动态变化观察 目的: 通过研究过氧化物酶体增殖物激活受体 Y (PPJ气R y) 在实验性大鼠肝 纤维化形成发展过程中的表达的变化，初步探讨 PPARy 在大鼠肝纤维化发病机制中 的作用 方法: 将 30 只雄性 SD 大鼠随机分为模