海洋生物碱Aaptamine的合成-应用化学专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 Dissertation Submitted to Hebei University of Technology for The Master Degree of Applied Chemistry The synthesis of Marine alkaloid aaptamine by Wang Jinjin Supervisor: Prof. Jianxin Chen May 2015 河北工业大学硕士学位论文 河北工业大学硕士学位论文 摘 要 天然产物生物碱 aaptamine 及其类似物，都具有苯并[de][1,6]萘啶骨架被统称为 海洋生物碱 aaptamines。研究表明，天然产物 aaptamines 及其衍生物具有广泛的抗菌、 抗病毒、抗真菌、抗结核、抗疟疾等生物活性。本课题对天然产物 aaptamine 及其类 似物中间体的合成进行了研究。 在课题组前期制备硝基烯烃化合物的工作基础上，探索了生物碱 aaptamine 关键 中间体硝基烯烃的合成方法。关键步骤为：异喹啉醛化合物与硝基甲烷发生 Henry 反 应制备硝基醇化合物，进而脱水生成硝基烯烃化合物。首先通过对碱的种类及其用量、 反应温度、反应溶剂等方面优化后，确定最佳反应条件为叔丁醇钾为碱催化剂，叔丁 醇和 1,4-二氧六环为溶剂，反应温度为 25 ℃，反应时间为 12 小时；然后对硝基醇化 合物脱水反应制备硝基烯化合物的方法进行优化，发现乙酸酐存在条件下，经 DMAP 催化能以定量收率得到相应的硝基烯化合物。 通过关键中间体合成方法的改进及条件探索，探索了一条操作简便、收率较高的 aaptamine 全合成路线。以高藜芦胺为起始原料，经酰化、Bischler-Napieralski 反应、 脱氢、氧化得到 6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛 (2-5)。在叔丁醇钾催化作用下，6,7-二甲 氧基异喹啉-1-甲醛与硝基甲烷发生 Henry 反应，得到硝基醇化合物 3-1，然后在 DMAP、乙酸酐作用下脱水成 (E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)异喹啉(3-2)；硝基烯 烃化合物 3-2 经 2mol/L HNO3-H2SO4 处理发生硝化反应后，用铁粉还原关环实现 aaptamine 盐酸盐的制备。合成路线共八步，总收率为 31 %。生物碱 aaptamine 的结构 经 1H NMR、13C NMR 和 HRMS 表征确认，其他中间体结构均经 1H NMR、13C NMR 表征确认。同时根据生物碱 aaptamine 的合成经验，设计合成了一系列生物碱类似物 的中间体化合物，并对其结构进行核磁表征确认。 关键词： 天然产物，生物碱 aaptamine，Henry 反应，催化脱水，硝基烯 I 生物碱 生物碱 Aaptamine 的合成 ABSTRACT Aaptamine and its natural congeners are marine alkaloids, which contain a benzo [de][1,6]- naphthyridine framework. Studys have shown that these compounds display significant antimicrobial, cytotoxic, antifungal, antituberculous, antimalarial acitivities. In this paper, intermediates in the synthesis of natural products and their analogues were studied. According to the accumulated experience of the preparation of nitro olefins in the prophase work, we explored the synthetic method of the key intermediate. Isoquinoline aldehyde compound was condensed with nitromethane via Henry reaction to nitroethanol compound. Based on the kinds and dosage of bases, reaction temperature, reaction solvent after optimization, it was found that using potassium t-butoxide as the base and two equivalent of