线粒体疾病的遗传.pptVIP

二、杂质 如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为纯质（homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，称为杂质（heteroplasmy）。 杂质的发生机制可能是由于mtDNA发生突变导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，或受精卵中存在的异质mtRNA在卵裂过程中被随机分配于子细胞中，由此分化而成的不同组织中也会存在mtDNA杂质差异。 线粒体的大量中性突变可使绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，称多质性。 线粒体杂质可分为序列杂质（sequence-based heteroplasmy）和长度杂质（length-based heteroplasmy），序列杂质通常仅为单个碱基的不同，2个或2个以上碱基不同较少见。 一般表现为： ①同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝； ②同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 不同组织中杂质水平的比率和发生率各不相同，中枢神经系统、肌肉杂质的发生率较高，血液中杂质的发生率较低；在成人中的发生率远远高于儿童中的发生率，而且随着年龄的增长，杂质的发生率增高。 在异质型细胞中，野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。 三、阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的杂质水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 杂质细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常，其能量缺损程度与突变型mtDNA所占的比例大致相当。 阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老化程度变化的影响，个体差异很大。 例如，缺失5kb变异的mtDNA比率达60%，就急剧地丧失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作（MELAS）患者tRNA点突变的mtDNA达到90%以上，能量代谢急剧下降。 突变mtDNA随年龄增加在细胞中逐渐积累，因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重。 在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRF）家系中，有85%突变mtDNA的个体在20岁时症状很轻微，但在60岁时临床症状却相当严重。 四、不均等的有丝分裂分离 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA杂质变化的过程称为复制分离。 在连续的分裂过程中，杂质细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变，向纯质的方向发展。 分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变mtDNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞。 The End 医学遗传学 线粒体疾病的遗传 Inheritance of Mitochondrail diseases 线粒体电镜图 线粒体模式图 第一节 人类线粒体基因组  一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。 1981年Anderson 等人完成了人类 线粒体基因组的 全部核苷酸序列的测定。 线粒体基因组的特点 线粒体基因组全长16569bp； 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链； 重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。 线粒体基因组的构成 mtDNA分为编码区与非编码区 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。 编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同源性，包括37个基因： 2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋白质。 线粒体基因编码蛋白 3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ） 2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部