新药设计与开发精品课程.ppt

2、以现有的药物作为先导物 1）、用药物的副作用开发新药 2）、通过药物代谢研究得到先导物 3）、以现有突破性药物作先导 1）、用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用 1）、用药物的副作用开发新药 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药 磺酰脲的降血糖作用 磺胺异丙噻二唑 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 2）、药物代谢研究得到先导物 体内代谢 可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化合物 2）、药物代谢研究得到先导物 药物研究的先导物 选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物 活性代谢物作药物 抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快 3）以突破性药物作先导 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物 “Me-too”药物 所谓me-too药物，就是模仿药物，它是把某一类药物的结构作局部改变，从而筛选出具有相似作用机制的药物，这与仿制药物有根本区别，me -too药物是局部仿制，而仿制药物是完全仿制。前者具有独立知识产权，而后者无独立知识产权。他是一种避开“专利”药物的产权保护的新药研究。 兰索拉唑 兰索拉唑是日本武田公司于1991年上市的第二个质子泵抑制剂。从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属Me- too 药物。从专利的保护范围可以看出兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新。 3、用活性内源性物质作先导化合物 人体是由各种细胞、组织形成的统一机体，通过各种生化反应和生理过程来调节机体的正常功能。研究这些生化反应和生理调节过程，可发现药物设计的新靶点，也是先导化合物设计的源头之一。 抗肿瘤药氟尿嘧啶 4、利用组合化学和高通量筛选 、得到先导化合物 组合化学：是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选，找出具有生物活性的先导化合物，这样所获得化合物数量是巨大的。 在1980s初，新药研究的思路，对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，是一种非合理药物设计 高通量筛选 酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定 做药物作用的靶标 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选 自动化操作系统 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选 组合化学能否实施的一个关键 组合化学 + 高通量筛选 构建大量不同结构的化合物库 不进行混合物的分离 通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物 再确定活性化合物的结构 对无活性的化合物不做分离、结构确证 节约大量的人力物力 二、先导化合物的优化方法 采用生物电子等排体进行替换 前药设计 软药设计 定量构效关系研究 1、采用生物电子等排体进行替换 电子等排体 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 “生物电子等排体” 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 有时这也被称作非经典的电子等排体 经典的电子等排体 （1）、一价电子等排体 –卤素和XHn基团，X=C、N、O、S （2）、二价电子等排体 –R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’ （3）、三价电子等排体 -N=、-CH= （4）、四价电子等排体 =C=、=N=、=P= 非经典的电子等排体 （1）可替代性基团 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2- （2）环与非环结构的替代 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代 保留了多巴胺激动活性 雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强 成功的例子 在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多。 局部麻醉药 抗代谢类抗肿瘤药物 巴比妥类药物 精神病治疗药物 2、前药设计 概念 前药是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而使其药效得较好的发挥的化合物。采用这种方法来改善药物生物活性的理论称前药原理。 前药的特征 原药与暂时转运基团以共价键连接形成前药，并且前药可在体内断裂，又形成原药 前药应无活性或活性低于原药 前