P53肿瘤抑制蛋白-abc.PDFVIP

P53 肿瘤抑制蛋白 英文标题：p53 Tumor Suppressor 作 者：David Goodsell 原著日期：2002-07 译 者：李玉明（上海兽医研究所） 翻译日期：2014-10-10 原文链接：10.2210/rcsb_pdb/mom_2002_7 关键词：肿瘤抑制蛋白、癌症、转录调节、转录因子、致癌作用 细胞的守护者 我们的细胞会面对许多危险，比如，化学药品，病毒和电离 辐射。如果我们敏感部位的细胞被这些“侵犯者”损害，其影响可 能是灾难性的。例如，如果一些关键的调控因子被破坏，一些细 胞生长中的正常调控就会被阻碍，然后细胞就会快速繁殖并成长 为一个肿瘤。p53 肿瘤抑制蛋白是我们机体抵抗这类损伤的一个 防御蛋白，它通常情况下在体内低水平表达，一旦感受到 DNA 损伤，其表达水平迅速上升并启动保护程序，它可以与很多基因调节位点结合， 合成一些可以阻止细胞分裂的蛋白直到损伤得到修复，抑或，如果损伤太严重， p53 将会启动程序性死亡过程或者发生凋亡，即引导细胞“自杀”从而永久性的清 除损伤。 部分结构 P53 肿瘤抑制蛋白是由4 个相同的蛋白链构成的柔性分子，柔性分子很难通 过 X 射线晶体学对其结构进行研究，因为他们不能形成有序的晶体，如果非得 要进行晶体化，其实验图像通常也是模糊的，因此目前对p53 的研究只是部分性 的，即通过移除其柔性区域来分析那些可以形成稳定结构的蛋白碎片的结构，目 前已经对三个紧凑的球状结构（称为“域”）进行研究。在p53 的中心是一个将其 4 条蛋白链连接在一起的四聚体功能域（如图1），每条链通过一个长的柔性区域 与第二个稳定域连接在一起，第二个稳定域是一个大的DNA 结合区（如图2 ）， 它富含可与DNA 发生结合的精氨酸残基。这个域被认为是DNA 上的特定调节 位点，第三个稳定区域 （如图3 ）存在于每条臂的末端附近，目前仅知道其为一 个可以激活DNA 读码机制的反式激活结构域。 图1 图2 图3 P53 与癌症 顾名思义，P53 肿瘤调节蛋白在人体免受癌症的侵扰中扮演着重要角色。通 常，癌细胞包括两类突变：引起细胞无限生长、繁殖的突变和阻碍避免细胞非正 常生长的正常防御过程的突变。P53 属于第二个范畴，人类一半的癌症几乎都是 其基因的突变引起的，且大多数都是错义突变，即在一个位点改变 DNA 信息， 使细胞错误编码P53 ，并改变P53 蛋白一个位点的氨基酸。在这些突变下，p53 的正常功能被阻碍从而不能阻止受到损伤的细胞的繁殖过程。如果细胞有使其生 长失控的突变发生，这些细胞将会发展为肿瘤。 环绕DNA P53 肿瘤抑制蛋白是通过其四条臂一起结合DNA 的，整个分子经典的结合 位点由3 各部分组成，一个是可以结合两个P53 结构域的特异性结合位点，一个 是由0-13 个碱基对构成的可变的延伸结构，一个是与另外两个p53 结构域结合 的特异性结合位点。如图4-6 所示，两个p53 结构域几乎在DNA 顶部结合，另 外两个结合在相同位点的底部，四聚体结构域在螺旋的后面，将这四条链连接在 一起，4 个反式激活区顺着DNA 螺旋延伸，准备活化临近的参与DNA 读码的蛋 白，连接4 条臂的可变链可以使p53 与结合位点的许多不同的突变体发生连接， 可以在基因的许多区域进行调节转录反应。 图4 图5 图6 结构探索 许多引起癌症的突变发生在DNA 结合区域，最常见的突变如图7 所示（PDB 中包括3 个，本文仅提供一个）该突变发现在蛋白结合DNA 的一面，最常见的 突变时248 位的精氨酸（红色标记），他钻入 DNA 小沟（蓝色和绿色）内，形 成一个强大而稳定的相互作用。当突变为另一个氨基酸时，这个相互作用就会消 失。其他关键性突变位点通过粉色标记：包括175，249, 273 和 282 位的精氨酸 以及245 位的甘氨酸，他们有些直接与DNA 进行接触，有些参与其他DNA 结 合氨基酸的定位。 图7 了解P53 肿瘤抑制蛋白更多信息请阅读下文 B. Vogelstein, D. Lane, A.J. Levine