职业病授课课件(朱彪)2.pptVIP

药物/中毒性肝病诊断和治疗 浙医一院 感染病中心 朱 彪 肝脏对药物的代谢 肝脏如何处理药物 药物毒物→氧化/还原(1相酶类)→结合反应(2相酶类) →胆汁排泄(3相反应)。 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”。 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”或“生物转化”？ 1相药酶—细胞色素P450 CYP超家族的命名：家族、亚家型、酶个体 ?家族 ——例：CYP1 ?亚家族——例：CYP1A ?酶个体——例：CYP1A1 CYP在肝细胞中的含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：肺、肾、肠道等，肝脏中的CYP为“微粒体氧化酶” 参与药物代谢的重要的CYP450有：1A2、2、3A 对CYP而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有自由基、亲电子物质、自身抗体等。 药物本身可诱导或抑制CYP的活性。 2相药酶 2相药酶的主要作用为结合反应。 参与2相反应的酶有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等。 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程。 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团。 根据化学结合能力可分为：高能力：葡萄糖醛酸结合，或乙酰化、甲基化等；低能力：与甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等结合。 影响药物代谢的因素 药物代谢的遗传多态性：不良代谢者与正常良好代谢者 CYP药酶的诱导和抑制：药物或外源性物质 年龄：早产儿、新生儿、老年 性别：与某些药物不良反应的易感性有关 妊娠 饥饿、营养不良、饮酒 肥胖、糖尿病 肾功能减退、肝脏疾病 肝病对药物代谢的影响 肝脏的药酶系统和结合作用的改变 肝脏的有效血流量、门体静脉血液分流 肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态 胆汁淤积、胆道通畅情况 血浆蛋白浓度、药物的肠道吸收 肝脏对药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。 药物不良反应 定义：指在常规用量条件下，由于药物或药物相互作用而发生意外的，与防治目的无关的不利或有害反应。 内涵：副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。 分类：A型不良反应（量变型异常）、B型不良反应（质变型异常）。 Davies分类 A型：主要是由于药物的药理作用过强所致，可以预测，通常与剂量有关。 发生率高，死亡率低。 B型：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选难以发现。特异体质反应。 发生率低，死亡率高。 特异体质反应 消化系统药物不良反应 占所有药物不良反应的20%-40%，涉及消化系统的主要器官，可引起恶心、吐泻、腹痛、黄疸、出血等症状。 药源性消化系统疾病的发生有种族易感性，与性别、年龄、并存疾病等许多因素有关。 肝脏是人体内进行解毒及药物转化的主要器官，最容易受到药物或毒物的损害而导致肝病。 药物性肝病 发生机制 直接毒性作用：可以预测，呈剂量依赖性，可复制疾病模型。 特异体质反应：不可预测，非剂量依赖性，无法复制疾病模型，包括间接毒性和免疫毒性两大类。 间接毒性:与药酶遗传多态性有关 免疫毒性:与药物的变态反应有关 直接毒性作用 不再使用了的“毒药”，如：锑剂。 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物。 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥。 假冒伪劣产品，如某些减肥药/降糖药含有某些已禁肝毒物质。 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市。 间接毒性作用 药物经1相药酶催化后变为有毒物质或毒性增加。 具有解毒作用的1相药酶先天或后天缺乏。 1相药酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反。 2相药酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积。 免疫毒性作用 不可预测性； 仅发生在某些人群，可有家族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关； 通常无法复制实验动物模型； 具有免疫异常或变态反应相关症象，可有肝外组织器官损害的表现。 变态反应相关症象 使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 肝外症象； 血液学检查显示嗜酸粒细胞增多、循环免疫复合物和非器官特异性的自身抗体阳性，以及药物相关自身抗体或致敏T淋巴细胞； 肝活检显示嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成等。 职业性中毒性肝病 定 义 职业性中毒性肝病是在职业性接触中吸收化学毒物所引起的中毒性肝脏疾病。 诊断原则  根据职业接触史，确切的肝病临床表现，实验室检查，结合现场卫生学与流行病学调查，