注 射 剂 安 全 性 检 查知识内容.ppt

过敏反应检查 本法系将一定量的供试品皮下或腹腔注射入豚鼠体内致敏，间隔一定时间后静脉注射供试品进行激发，观察豚鼠出现过敏反应的情况，以此判定供试品是否符合规定。供试品不合格表明注射剂含有过敏反应物质，临床用药时可能使患者致敏或产生过敏反应，引起严重不良反应。 过敏反应检查 参照中国药典2010年版附录过敏反应物质检查法 设定限值前研究：测定供试品对豚鼠皮下(或腹腔)和静脉给药的无毒性反应剂量。必要时，可采用注射剂的半成品原辅料进行致敏和激发研究，探索致敏方法和次数，在首次给药后14、21、28天中选择最佳激发时间。 设定限值： 致敏和激发剂量应小于该途径的急性毒性反应剂量. 适当参考临床剂量。除另有规定外，一般激发剂量大于致敏剂量，常用每次每只豚鼠腹腔注射0.5mL或鼠鼷部两侧皮下注射各0.2mL供试品致敏,1ml静脉注射激发。如致敏剂量较小，可适当增加致敏次数。 热原或细菌内毒素检查 本法系利用家兔或鲎试剂测定供试品所含的热原(细菌内毒素)的限量是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可产生热原反应而造成严重的不良后果。 热原或细菌内毒素检查 方法：参照中国药典2010年版附录方法。 设定限值前研究：热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影响体温和无解热作用剂量；细菌内毒素检查须进行方法学验证,应进行干扰试验，求得最大无干扰浓度。 限值确定：热原和细菌内毒素检查的限值根据临床一小时内最大用药剂量计算，热原检查限值可参照临床剂量计算，内毒素检查限值按规定要求计算。由于药物和适应症 (如抗感染、抗肿瘤、心血管药等急重病症用药、儿童老人用药、复合用药、大输液等) 的不同，限值可适当增加至计算值的2~3倍，以保证安全用药。热原限值剂量应不影响正常体温，内毒素测定浓度应无干扰反应。 热原或细菌内毒素检查 如注射液为静脉注射，必需有热原(内毒素)检查项,如该药毒性较大(如抗肿瘤药)，影响热原检查，设内毒素检查项较合理。如药品干扰内毒素检查，则用热原检查合理 热原剂量确定 家兔静脉注射使动物能够耐受的，不多于10ml/kg体重剂量的受试药物。但也不得少于0.5ml/kg体重 可根据药物的药理性质，在不影响家兔体质的前提下，可按体重计算（人按60kg计），约用临床一次剂量的3-5倍” 家兔热原实验中的热原域值剂量应当认为是最低标准，对于人体而言应尽可能的提高几倍实验的安全范围。 细菌内毒素检查限值设定 细菌内毒素检查：限值L=K/M，K为人每公斤体重每小时最大可接受的内毒素剂量，以EU/（kg·h）表示，M为人每公斤体重每小时最大供试品剂量，以ml/（kg·h）、mg/（Kg·h）或U/（Kg·h）表示。人均体重以60kg计。必要时调整 新品种必须做方法学验证 不宜建立BET的品种 中草药注射剂（成份复杂、干扰因素多、阳性率高。如炎琥宁、复方丹参注射液等）。 部分抗癌药（结果不一致，有干扰。如紫杉醇注射液等） 部分生物制剂（干扰无法排除） 钙镁离子鳌合剂，酶抑制剂等（影响试验结果）。 适宜建立BET品种 化学药品、结构单一、纯度较高的品种 pH中性的药品 热原检查毒性大，对家兔热原检查时药理作用 大，对肠道菌群代谢有影响的样品，如克林霉素磷 酸酯注射液，克林霉素注射液、庆大霉素注射液等 放射性品种，病毒制剂、镇静剂、止痛剂等 实验用兔灵敏度测试 每年不定期随机抽取体重和使用次数不同的实验用兔，按热原检查法要求注射５EU/kg或10EU/kg内毒素标准品，应得到不符合规定的结果。 热原检查适用性研究 新品种建立热原检查标准时，建议进行适用性研究，在不影响家兔正常生理的前提下，按人用每公斤体重每小时最大供试品剂量的２－５倍设定限值。（化学药品一般为２－３倍，中药为３－５倍）。 热原检查适用性研究 适用性试验时设三组：⑴限值剂量的供试品组⑵ 10EU/kg内毒素组⑶含10EU/kg内毒素的供试品组。 适用性试验判定： ⑴组符合规定， ⑵ 、⑶组不符合规定表明该品种可建立热原检查项。 用于注射剂辅料安全性生物检定检查项目制定 注射剂和眼用制剂的辅料使用面广、使用期长、使用量大、来源复杂，与药品的安全性直接相关，应重点控制。应在质量标准中配合理化分析方法设安全性生物检查项目，品种的剂量限值应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量而定。 辅料均应按用途设“微生物限度”检查项，直接用于无菌制剂应设“无菌”检查项。 用于注射剂的辅料除油性溶剂、强酸碱、有机溶剂外、应根据临床用量设“细菌内毒素（或热原）”检查项，根据在注射剂中的使用浓度和辅料的最高无溶血和凝聚反应浓度设“溶血和凝聚”检查项。 来源和工艺中有污染急性毒性杂质（如微生物代谢物、化学毒物）的辅料，应根据辅料的正常急性