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泌尿生殖系统药效学研究课程设计.ppt
泌尿系统与男性生殖系统药效学研究的设计和方法;; 2 观察指标
(1)生化指标:①血肌酐(BUN)、血清尿素氮(Scr)水平;②24h肌酐、尿素总排出量;③24h肌酐清除率。
(2)尿常规检查:①24h总尿量;②24h蛋白和管型等。
(3)病理形态学检查。
(4)其他可供分析的指标:①血清总蛋白和白蛋白;②对主要以损害肾小管功能的模型;如庆大霉素ARF模型可选择NAG酶及溶菌酶作为观察指标反映肾小管损伤的严重程度。; 3,方法学评价
(1)ARF模型较多,从机制分为缺血性和中毒性。 一般认为大鼠血红蛋白尿性ARF模型二种机制均有,接近于人的创伤性ARF,特别是积压综合征。在此模型早期,肾血管阻力增加,肾血流量减少,肾皮质区域的血管重度收缩,如所试药物可能有类似于异博定的降低肾血管力、增加肾血流量等作用,采用此模型较适当。本模型所用动物价廉易得,方法简便,病变稳定,在—定时间内做动态观察,也可用家兔,以便多次采血检查。此模型是新药药效较常用的模型。
(2)家犬去甲肾上腺素及家犬夹闭动脉引起的ARF模型均属缺血性ARF,机制相同,所用动物相同。
(3)汞剂引起的ARF属于中毒性ARF模型。特点为简单易行,病变较稳定,用家兔、大鼠、小鼠作模型动物。; (二)相关药效学试验和机制研究
1,辅助试验 对能反映解除主症有作用的其他试验,如药物的利尿作用、血管扩张作用对高血钾,酸中毒的控制作用,以及药物对其他原因引起的氮质肌症的影响,均可酌情选用。
2.作用原理研究 如用水清除率、截流分析实验、肾小管微穿刺技术等探时药物作用部位和功能。这研究对了解新药特点很有意义。
(三)阳性对照药
(1)地塞米松。
(2)维拉帕米(异博定)。; 三、急性肾衰动物模型建立方法
(一)大鼠血红蛋白尿ARF模型
1.原理 肌内注射甘油后,大鼠肾血流减少,肾小管内皮细胞肿胀,增大了肾血管阻力,血管节段性坏死,外膜纤维化.血管自身调节功能丧失,导致肾小球滤过下降。另外,肾小球及肾小管用围纤维蛋白沉积,血臂内血液淤积,血栓形成,血流不畅,导致肾小球滤过率下降,肾小管坏死。
2.操作方法 采用体重150~250g雄性大鼠,置代谢笼中。纪录正常饮水量从尿量,用药前禁水24h。选体重减轻并有脱水的大鼠以50%甘油按10ml/kg分别在两侧后肢肌内注射.大鼠自由进食和饮水,—般于2h后出现血红蛋白尿,48h形成稳定模型。1—5日内进行实验。; 3.造模成功指标和药物疗效观察
(1)24h尿量较对照组明显减少,尿蛋白明显升高。
(2)BUN、Set明显增高,血清总蛋白减少。
(3)血清K、Na增高。
(4)病理学检杳可见明显的肾小管病变。
所试药物的药效可根据用药后对以上指标的改善来评价,结果进行组间比较,统计学处理采用t检验。
4.注意点
(1)个别大鼠叫在肌注甘油后,肾脏损害过重而北亡。
(2)禁水24h后体重减轻明显,脱水严重的大鼠选作实验动物效果较好。;(二)犬去甲肾上腺素ARF模型
l 原理 去甲肾上腺素引起肾血管收缩而致肾小球的血流减少,肾小球滤过减少;组织缺血、缺氧加重对肾组织损害从而产生ARF。
2.操作方法 取10—20kg雄性家犬,以戊巴比妥钠30mg/kg,静脉注射麻醉后,于术分离—侧输尿管,插入管收集尿液。从肾动脉按每分钟0.75ug/kg,滴注去甲肾上腺素,连续40min停药。1—4h内可进行实验。对照组用地塞米松或右旋糖酐(静脉注射)。肾衰阴性对照组用等量生理盐水,每组动物至少5只。
3.药物疗效的评价指标
(1)尿量及尿常规检查(用药前1h及用药1h、2h、4h后)。
(2)BUN、Scr、血清总蛋白和白蛋白、血清K和Na(药前1h及用药1h、2h、4h后)。
(3)病理学检查。所试药物的药效可根据以上指标的改善来坪价,结果进行检验作组间比较。
4.注意点
(1)集尿套管内应预充满温水并防止导臂弯曲而阻碍尿液通畅。
(2)实验前勿给高蛋白饮食(如肉类),否则影响BUN水平。;(三)犬夹闭肾动脉引起的ARF模型
1.操作方法 取10-20kg雄性家犬,以戊巴比妥钠30ug/kg静脉汴射麻醉,于术暴露左侧肾动脉,夹闭1h后放开,使血流再通,从侧输尿骨导管收集尿液。肾衰阳性对照组用地塞米松(0.1mg/kg)或右旋糖酐(相对分子质量75000,10ml/kg,静脉注射)。肾衰阴性对照组(只手术,不夹闭肾动脉)用等量生理盐水,每组动物至少5只。
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