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通过试验设计(DOE)优化多颗粒挤出滚圆工艺  Gus LaBella AAPS   Colorcon, Inc., Harleysille, PA USA 海报重印 2016 目的 本项研究旨在评估制备载药多颗粒的挤出滚圆工艺。通过试验设计(DOE)评估配方和若干工艺参数，了解与现有的标 准蔗糖丸芯产品相比，挤出滚圆工艺对微丸的粒度大小和分布，圆整度，脆碎度以及目标尺寸微丸收率的影响。 方法 在本项研究中，考察了挤出滚圆工艺的四个参数：粘合剂水平，水分含量，滚圆速度以及滚圆时间，在 Fusion Pro 软件中进行 DOE 设计，使用鲁棒模型响应面设计了 27 个试验。美托洛尔由于通常被制成多颗粒制剂，被选为这次研 究的模型药物。由于此药物的高溶解度，选择了 40% 的载药量。将善达™(Starch® 1500，部分预胶化玉米淀粉)用作配 方中的粘合剂，用量在 1-7%之间，剩余部分为微晶纤维素(50 微米)。首先在配有5L 锅体的 Glatt VG 25M 高剪切制 粒机中利用湿法制粒工艺制出 750g 批量的软材。利用气动喷嘴将水喷入制粒机中，并且所有批次的加水速度恒定。 然后将软材通过配有 1mmx1mm 筛孔的 LCI MG-55 挤出机挤出。将挤出物用配有 2 mm 摩擦板的 LCI QJ-400TG 滚 圆机以不同的速度和时间滚圆。随后将滚圆的微丸在 Glatt GPCG-3 流化床中烘干。利用 Camsizer P4 动态图像分析 仪分析每个批次的微丸，再用 16 和 20 目US 筛网进行筛分，留下目标尺寸范围内的微丸，测定目标尺寸微丸的收率。 然后再次利用 Camsizer 分析目标微丸以评估微丸的尺寸和形状。并使用 Erweka GTA 120 脆碎度仪测试每个批次的 脆碎度。最后将选定的批次利用光学显微镜评估外观并进行溶出度测试以确定药物释放的变化。 结果 本项研究中制备的所有批次微丸都进行顺利，而且在工艺的所有阶段未发生任何问题。通过 DOE 试验制备了各种不同形 状和尺寸的微丸。水分含量是最显著的影响因素，影响着几乎所有的响应值。某些情况下，当水分含量较高时，微丸在 滚圆过程中可能会结块，导致产生过大尺寸的微丸。Camsizer 分析表明，类似因素会对微丸的粒度，分布跨度以及圆 整度产生影响，不论在筛分前还是筛分后。图 1 显示了每个批次在筛分前从 D(0.1)到 D(0.9)的分布范围，并与 16/20 ™ ® 目苏丽芯 (Suglets ，高品质药用丸芯) PF019 对比。图中同时标注了16 目和20 目筛网的尺寸，以及目标尺寸1mm/18 目。图1 显示了 DOE 试验所获得的微丸粒度分布较宽。试验中需要平衡的工艺参数以获得目标粒度；水分含量过高 或过低将导致产生过大尺寸或过小尺寸的微丸。相比之下，分析的蔗糖丸芯显示出非常窄的粒度分布。为了减少随后 进行的控释包衣的膜厚度差异以及溶出度差异，狭窄的粒度分布必不可少。在挤出滚圆微丸制造工艺中，需要一个筛 分步骤来去除产品中过大尺寸和过小尺寸的微丸。关于筛分后的微丸，表 1 显示了本项研究中测量的响应值的范围。 ~ ~  ™ ® - 1 - 苏丽芯 (Suglets ) This document is valid at the time of distribution. Distributed 27-??-2018 (UTC) 图 1. 筛分前微丸的粒度范围 表 1. 筛分后微丸的实验结果范围 响应值  最小值  最大值  D(0.1)(微米)  727 940 D(0.5)(微米)  9