二氧化碳沉淀法去除苯扎贝特中主要杂质-应用化学.PDF

第３２卷 第９期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３２Ｉｓｓ．９ ２０１５年９月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｓｅｐ．２０１５ 二氧化碳沉淀法去除苯扎贝特中主要杂质 ａ ａ ｂ ａ 吴　洁 　张海江　杨国军　吴孝超 ａ ｂ （淮阴工学院生命科学与化学工程学院　江苏 淮安２２３００３；江苏省天士力帝益药业有限公司　江苏 淮安２２３００３） 摘　要　在苯扎贝特合成的后处理过程中，利用苯扎贝特及其主要杂质在酸性上的差异，在反应物的碱性水 溶液中通入ＣＯ，将杂质从产物中沉淀去除。以苯扎贝特的收率和含量为指标，对该纯化工艺和传统的重结 ２ 晶工艺进行了比较。结果显示，该纯化工艺可以使合格品的收率从原工艺的６２５％提高到７０９％。该法克服 了常规重结晶带来的大量溶剂消耗和产品损失，有效提高了杂质去除率，降低了分离成本。 关键词　苯扎贝特；二氧化碳；沉淀；杂质 中图分类号：Ｏ６５８；ＴＱ３１４．２　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１５）０９１０８８０５ ＤＯＩ：１０．１１９４４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００００５１８．２０１５．０９．１５０００４ 苯扎贝特（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ，ＢＺ），化学名为２［４［２（４氯苯甲酰氨基）乙基］苯氧基］２甲基丙酸，主要 ［１２］ 用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症，是治疗各型脂质代谢障碍的一线药物 。 近年来的研究还发现，ＢＺ是过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲｓ）亚型的特异性激动剂，与脂肪生 α 成和代谢、胰岛素敏感性、动脉粥样硬化、炎症反应、细胞生长和分化等密切相关，ＰＰＡＲ 极有可能成 α ［３４］ 为治疗动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、肿瘤以及炎症性疾病等的新靶点 ，因此，ＢＺ的合成及其质量控 制是上述应用和研究得以顺利进行的重要保障。 ＢＺ的合成大多以对氯苯甲酰氯和对羟基苯乙胺为原料，经酰化反应制得中间体Ｎ对羟基苯乙基 ［５６］ ４氯苯甲酰胺（ＣＬＮ），再在氢氧化钠的催化下，与丙酮和氯仿缩合制得 ，其合成路线如Ｓｃｈｅｍｅ１所 示。目前该合成路线已实现工业化多年，但对ＢＺ质量稳定性的控制还存在问题，主要原因在于第二步 缩合反应机理为卡宾反应，因反应自发而放出的大量热导致反应温度迅速上升，直接影响ＢＺ的质量。 ［７８］ 据文献 报道，ＢＺ中的主要杂质为未完全转化的原料ＣＬＮ，中国药典也对该药物的杂质提出了限量检 ［９］ ［１０１１］ 查 。目前已有的研究主要集中在合成工艺的优化和改进 ，对于杂质含量较高的粗品的纯化除了 采用传统的重结晶方法外，未见其它的后处理工艺。本文采用二氧化碳沉淀法对ＢＺ中的主要杂质ＣＬＮ 进行了分离除杂，避免了重结晶带来的大量溶剂消耗和产品损失，有效提高了ＢＺ质量和收率。