毒性测试新策略TT21C及其应用.DOCVIP

毒性测试新策略（TT21C）在药物毒理学中的应用 2007年美国国家研究院( NRC) 发表了一份具有里程碑意义的报告，即2007年美国国家研究委员会(NRC)提出了“21世纪毒性测试:远景与策略（Toxicity testing in the 21st century: a vision and strategy,TT21C）”的国家报告。报告发布以来，对药物毒理学研究带来了革新性的理念，使得药物毒理学工作者从传统的整体动物毒性研究转向基于细胞、细胞器的生物学实验和基于计算机、数学等模型的非生物学实验等替代方法，同时利用日趋成熟的生物信息学技术研究药物毒理学的调控网络。 动物实验替代法越来越受到国内外毒理学工作者的关注和重视，并在毒理学领域获得快速发展和广泛应用。以毒性靶器官细胞为模型开展的药物毒性研究已成为药物毒理学的常规方法，如利用大鼠原代心肌细胞考察药物心脏毒性，以及利用人源性肝细胞考察药物肝毒性等实验方法。药物毒性会引起重要细胞器的某些功能丧失。将具体细胞器作为研究对象，能更准确、更直接反映出药物毒性机制，这将在很长一段时间作为药物毒理学主要研究方向之一。线粒体是维持机体正常运行的关键细胞器，以线粒体的形态、膜电位、能量代谢、离子通道等功能学研究作为研究模型，已成为成熟的研究手段，不仅为基于细胞器的药物毒理学模型奠定基础，还为基于内质网、核糖体等细胞器的功能学研究模型提供思路。 药物信息技术的发展对药物毒理学带来了革命性的转变。近年来，采用以多样性分析为基础的虚拟库技术和以模式识别为基础的计算机虚拟筛选技术已成为了研究药物毒理常规手段。基于计算机、数学等模型的非生物学实验高效、经济、便捷等优势，传统动物实验将可能被部分替代甚至完全替代。结合数学预测模型，以及分析交叉验证，可用于预测不良化合物与其他化合物对神经发育的影响。借助日趋成熟的计算机模拟剂量模型，外推模型，毒性通路分析模型，药代动力学等模型，药物毒理学开拓了从计算机系统生物学方面更有效识别药物毒性机制的全新视角。 生物性息学涉及应用数学、计算机科学、统计学等学科，并在此基础上更系统的阐述组织与生物大分子之间的关系。随着各种基因组测序的完成，及生物数据网络化，生物性息学技术已为药物毒理学研究带来了革命性改变。近年来，已应用基因组学、蛋白组学等生物信息学技术获取毒理学的有效信息，并在此大数据背景下绘制毒性发生发展的信号网络，从而大大提高了毒理学研究的效率。如Nrf2-keap1信号转导通路，热冲击反应通路，PXR, CAR, PPAR, and AhR反应环路等被证实在药物毒理学中扮演着重要的角色。 作为药物毒理学工作者，亟需应用毒性测试新策略，掌握毒理学、细胞生物学、分子生物学和生物信息学的最新研究进展，拓展药物毒理学研究的广度和深度。