191第十九章_抗菌药物-磺胺、喹诺酮类.pptVIP

antibacterials 五、结构与抗菌谱的关系 1. 保持对革兰阴性菌的高度活性 2. 改善对革兰阳性菌的活性 3. 增加抗厌氧菌的活性 4．喹诺酮类药物通常的毒性 5. 药物代谢动力学与化学结构的关系 环丙沙星Ciprofloxacin 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）。 别名：环丙氟哌酸。 结束语 虽然喹诺酮类药物取得了很大的发展，但是这些临床药物还有不足之处，如对G+菌和厌氧菌作用较弱，作用时间不够持久，具有中枢视神经系统及光敏等不良作用，与某些药物有相互作用。因而继续开发新的喹诺酮类药物是今后的重点。 喹啉系列第三代喹诺酮类抗菌药物 诺氟沙星norfloxacin 环丙沙星ciprofloxacin 培氟沙星pefloxacin P-493 8位取代的第三代喹诺酮类抗菌药物 洛美沙星lomefloxacin 弗洛沙星fleroxacin 巴洛沙星balofloxacin P-493 三环型第三代喹诺酮类抗菌药物 氧氟沙星ofloxacin 左旋氧氟沙星levofloxacin 芦氟沙星rufloxacin 那氟沙星nadifloxacin P-493 其他常用第三代喹诺酮类抗菌药 托氟沙星 tosufloxacin 斯帕沙星sparfloxacin 伊诺沙星enoxacin P-493 4)、1997年至今第四代，为新型喹诺酮类药物开发时期，大多数化合物仍处于研究阶段，正在开发中的且较有发展前景的该类化合物有西他沙星、DC-756、DQ-113、DW-286、HSR-903、T-3811等 西他沙星sitafloxacin DC-756 二、主要临床用途 抗感染 抗菌谱广 抗菌活性强 药代动力学性质优良 抗肿瘤和抗爱滋病毒 抗结核 降低肿瘤病人的细菌感染机会 肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降 某些喹诺酮类药物具有抗结核作用 三、喹诺酮类抗菌药物的作用机理 以DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为作用靶点，通过与酶形成稳定的复合物而干扰细菌DNA的合成，从而抑制细菌细胞的生长和分裂。 DNA回旋酶（gyrase）：喹诺类药物抗G-菌的重要靶点 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)： 喹诺酮类药物抗G+菌的重要靶点 P-494 解环连 DNA拓扑异构酶Ⅳ的解环连作用： 四、喹诺酮类抗菌药构效关系 喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如双氟沙星,多氟沙星,洛美沙星等; 1、结构上，它们分别属于 萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸,依诺沙星; 噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星; 吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯酸,吡哌酸; P-495 2、 1位：其取代基的立体摩尔长度 对抗菌作用起关键作用， 烷基：乙基或氟乙基； 脂环烃：环丙基取代最佳； 芳烃基：2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳； 1位和8位成环形成光学异构体时以S-异构体活性为佳； 4、3位羧基和4位酮基是该类药物产生药效必不可少的部分 3、 2-位上引入取代基后，其活性减弱或消失 P-495 5、5位以氨基取代时抗菌作用最佳。 其它基团取代时，活性减小。 该位取代基对活性的影响为电性 效应和立体效应的综合表现。 6、6位以F取代效果最好：H,F,Cl,Br,CH3,SCH3,COCH3,CN和NO2， F的引入可使化合物与DNA螺旋酶的结合性增强2~17倍 细胞渗透性增强1~70倍  F Cl CN = NH2 = H P-495 7、取代以(具有取代基或无取代基的)五/六元杂环时均有较好的抗菌活性； 8、8位以F,OCH3,Cl,NO2,NH2 取代 均可使活性增加。其中以氟取代 衍生物的生物活性最佳，但它有 引起喹诺酮光毒性(phototoxicity) 的危险。若为甲基、甲氧基或乙 基取代，则光毒性减少。 P-495 光毒性(phototoxicity)是指皮肤第一次接触光毒性物质后，在无害的