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抗生素耐药性 到底是个啥？ 摘要: 上个世纪初，世界上三分之一人死于肺炎、结核、肠炎及腹泻。今天心脏病和癌症成为人类的主要杀手，因肺炎和流感死亡的人数则不到4.5%。 这是人类应用抗生素在公共卫生领域取得的重要成果。而现在人类却又走到了事情 ... 上个世纪初，世界上三分之一人死于肺炎、结核、肠炎及腹泻。今天心脏病和癌症成为人类的主要杀手，因肺炎和流感死亡的人数则不到4.5%。 这是人类应用抗生素在公共卫生领域取得的重要成果[1]。而现在人类却又走到了事情的另一个极端：滥用抗生素导致耐药菌的出现及广泛传播。一项世界规模的宏基因组研究显示含耐药基因的微生物在自然界中无处不在[2]。这意味着人类即将回到没有抗生素的时代，医疗体系中的很大一部分可能会退回到一百年前的境地，轻微的细菌感染都可能引起致命的后果。世界卫生组织在2011年世界卫生日提出了“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无药可用”的口号，呼吁制止耐药性的传播[3]，并于2014年4月公布了首份基于全球114个国家数据的全球抗生素耐药性报告[4]。 HYPERLINK /plugin.php?id=iplus_seolinks:linksurl=aHR0cDovL3d3dy5ndW9rci5jb20vYXJ0aWNsZS80Mzk3MTEv \t _blank 美国也认为抗生素的耐药性是2014年面临的重大公共卫生挑战。抗生素耐药性，到底是什么？日常生活中人们会听到很多种“药物耐受”，有些耐受是发生在人身上——比如糖尿病患者反复使用胰岛素，其效率就会降低；慢性疼痛患者反复使用止疼药物，效果也会越来越差。但抗生素的耐药性则不同，并不是人体对抗生素产生耐受，而是人体内的病原体产生耐受；而病原体会传播。这就是为什么抗药性是一个全球性问题，哪怕你不吃抗生素也会和你有关系。按照定义，耐药性指“细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物发生改变，使原有针对性的治疗药物变得无效[5]。”致病菌产生耐药性之后，抗生素在体内无法识别病菌或对其发起攻击。假设耐药致病菌在世界范围传播，那么所有感染这类病菌的患者都无法使用传统的治疗方法控制病情。通俗地说，抗生素的耐药性，其实是在体内产生了耐抗生素的一种新型病菌，而这种新生物的出现可对全人类的健康形成威胁。耐药性有多可怕？ 曾经几十单位的青霉素就可以救命，而如今可能几百万单位也无法产生任何效果。上世纪60年代抗生素的全盛时期，全世界每年约700万人死于感染性疾病，在本世纪这个数字却上升到2000万[6]。即使个体没有滥用抗生素，也可能受到滥用抗生素而培养出的耐药菌的感染。 2012年出现了约45万新发耐多药结核病例，目前广泛耐药的结核病已经出现在92个国家及地区，这些出现耐药菌株的患者不得不面对着更长的疗程和较差的治疗效果[7]。而广泛耐药结核菌、耐青蒿素疟疾和耐三代头孢菌素的淋病，如瘟疫般在世界范围内的传播，则意味着这些我们曾经攻克了的疾病可能再次成为全人类的不治之症。我们将来要面对的病菌会是一百年前的加强版，亟需研发基于全新作用靶点的新药来应对。而新药开发毕竟是个浩繁的工程，难以赶上细菌变异的速度。如不能对耐药菌加以控制，这将不再是个人治疗成本的问题，而是整个社会的经济负担。 为什么会有抗生素耐药性？了解耐药性，首先要从抗生素的“抗菌”机制谈起。好比程咬金的三板斧，抗生素战胜细菌也无非就靠那么几招：1）抑制细胞壁的合成；2）抑制蛋白质的合成；3）抑制 DNA 的合成；4）感染细菌生长繁殖。 细菌抗药性产生机理示意图：细菌通过基因突变，改变自身结构，来削弱抗生素的作用效果，从而产生耐药性。具体比如：合成药物失活酶，引起药物失活； 激活药物外排泵，减少药物吸收；通过对细胞壁加强修饰，抑制药物摄取；修饰药物靶标，使得药物无法结合发挥药效。 图片来源： 作者编译 细菌的祖先可以追溯到30亿年前，它们对环境具有奇强的适应能力，这主要得益于亿万年不间断的进化。耐药菌种的进化是一种优胜劣汰的自然现象。随着抗生素的出现，对药物敏感的菌株陆续被杀灭。然而随着微生物自身代代繁衍，偶然的基因错配可形成少量对药物不敏感的突变菌株。基因错配是自然界无时不刻不在发生的事情。就在这一秒，可能你的肠道里的大肠杆菌里就冒出一个突变菌体。可是要让一个“偶然的错误”变得有意义，而且可以很有影响力，就需要强大的繁殖力。当然，对于细菌这种简单生物来说，也不算太难。这些被祖辈视为“歪瓜裂枣”的细菌幸运儿身上到底有哪里变得不一样呢？有的改变了抗生素与之作用的靶点，让抗生素摸不到门路；有的则身披铁布衫，让抗生素无法进入细菌内；还有的主动出击产生钝化酶，让抗生素失活。总体来说，他们都是通过自身主动发生结构性改变，而让“呆板守旧”的抗生素无功而返。抗生素的种类和战斗模式是有限的，而细菌