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第42章 抗疟药Antimalarial drugs蒋建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室 简 介 在旧中国寄生虫病是常见病 由于经济发展，人民生活水平提高，我国寄生虫病发病率已经明显下降 药物的市场份额占比例愈来愈小 1998年14个大城市，19个中、小城市居民患寄生虫并死亡率为0.31，位次17位；农村居民分别为1.17和16位。 寄生虫病分类 概述 抗疟药（antimalarial drugs）是用于预防或治疗疟疾的药物。疟疾是疟原虫所引起的寄生虫病,由按蚊传播.临床上以反复发作的寒战、高热、出汗、脾脏肿大、贫血为主要特点。恶性疟亦可侵犯大脑,引起头痛、谵妄、昏迷、抽搐等危险发作，严重者可危及生命（脑型）。 第一节 疟原虫生活史与抗疟药的作用环节 致病疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫和恶性疟原虫，他们分别引起间日疟、三日疟和恶性疟。不同生长阶段的疟原虫对抗疟药敏感性不同，因此了解疟原虫的生活史以及抗疟药作用环节，将能更好地发挥抗疟药的作用。 疟原虫的生活史可分为： 雌性按蚊体内进行的有性生殖阶段 人体内进行的无性生殖阶段 1.按蚊体内的有性生殖阶段 当雌性按蚊叮咬带有疟原虫配子体的人血后,把病人血中雌雄配子体吸入蚊胃,二者经成熟分裂变为雌雄子,二者结合形成合子,继续发育为中合子,后分裂为子孢子,进入蚊唾液腺内,成为感染性按蚊,这种蚊再度叮咬人体,就可将子孢子注入体内,进行无性生殖. 2.人体内无性生殖阶段 (1)原发性红细胞外期(原发性红外期) 子孢子进入人体,在血液中停留半小时后,即迅速侵入肝细胞,进行裂体增殖,形成大量裂殖子,最后肝细胞破裂,放出裂殖子,进入红细胞,为原发性红细胞外期,这一时期是疟疾感染的病因,为潜伏期.乙胺嘧啶对此疟原虫有效，可作为病因性预防药。 2.人体内无性生殖阶段 (2)继发性红细胞外期(继发性红外期) 近期研究证明，继发性红外期是由于遗传学上迟发型子孢子所致，在原发性红外期，遗传学上的速发型子孢子很快完成裂体增殖，从肝细胞释放，进入红细胞内期，而迟发型子孢子则在相当长的时间内处于休眠状态（称休眠子），然后才完成裂体增殖，进入红细胞内，引起间日疟复发。能杀灭继发性红外期的药物如伯氨奎，有根治间日疟的作用。 2.人体内无性生殖阶段 (3)红细胞内期(红内期) 从肝细胞释放的裂殖子,入红细胞后发育为小滋养体(环状体) 、大滋养体、裂殖体,最后红细胞破裂,释放出裂殖子,后者又可重复侵入其它红细胞,重复增殖过程.经过数次增殖以后, 和具有一定数目的裂殖子红细胞大量破裂,产生的代谢产物和红细胞碎片能刺激机体引起寒战,高热,出汗等症状,既引起疟疾的发作.对此期疟原虫有杀灭作用的药物如氯奎,奎宁,青蒿素等,可控制症状发作. 雌雄配子体: 疟原虫在红细胞内,经过若干裂体增殖后,由于体内免疫力的增加或药物治疗不利其生殖,部分红细胞裂殖子不再发育为裂殖体,而分化为雌雄配子体.这期并无症状,但若被叮咬吸入蚊胃则可进行有性生殖,使疟原虫得以传代,成为疟疾流行传播的根源. Life Cycle 第二节 常用抗疟药及其分类 常用抗疟药 1.主要用于控制症状的抗疟药 氯喹（chloroquine） 奎宁（quinine） 甲氟喹（mefloquine） 青蒿素（artemisinin） 蒿甲醚（artemether） 青蒿琥酯（artesunate） 双氢青蒿素（dihydroartemisinin） 咯萘啶（pyronaridine） 苯芴醇（benflumetol） 常用抗疟药 2. 主要用于阻止复发和传播的抗疟药 伯氨喹（primaquine） 3. 主要用于病因性预防的抗疟药 乙胺嘧啶（pyrimethamine） 磺胺类和砜类 一. 主要用于控制症状的抗疟药 此类药物是主要杀灭红细胞内期疟原虫的药物 氯 喹（chloroquine） 【体内过程】 吸收: 口服吸收快而完全3～5h血药浓度达高峰。 分布: 广泛分布于肝、脾、肾、肺等组织，脑和脊髓相对较少。在红细胞内浓度比血浆浓度高10～20倍，而感染疟原虫的红细胞内浓度又比正常红细胞内高出约25倍。 代谢: 大部分药物经肝代谢。代谢产物去乙基氯奎仍有抗疟作用 排泄: 10％～25％以原形药经肾排泄；氯化铵酸化尿液可加速药物排泄。 【作用与用途】 1.抗疟作用:对红细胞内期的裂殖体有强大的杀灭作用-控制症状 特点:作用快、效力强、作用持久、排泄慢 临床上用于良性疟的急性发作,控制症状,对于良性疟不能根治,但由于作用持久,故能延迟良性疟的复发,能根治恶性疟. 【作用机理】 (1)主要是与DNA结合,抑制DNA复制及RNA的转录,并使RNA断裂: 氯喹啉环上带负电的7-氨基与DN