组蛋白甲基转移酶在造血干细胞调控和白血病发生中-中华血液学杂志.PDF

2012年 9月第 33卷第9期 ChinJHemato1．Se · 综 述 · 组蛋 白甲基转移酶在造血干细胞调控 和 白血病发生中的作用 王晓娟 袁卫平 程涛 组蛋白修饰是生物表观遗传中重要 的调控机制之一 ， H3K9和H3K27甲基化抑制 HOX基因的表达，而 Trithorax． 由组蛋白甲基转移酶参与的组蛋白甲基化不仅对造血干细 group(trxG)蛋 白与之相反，可通过 H3K4甲基化促进 HOX 胞的自我更新和维持起关键作用 ，而且可调节众多与白血病 基因的表达 。组蛋白甲基转移酶介导的甲基化修饰既可 发生和发展有关的蛋白表达及活性 ，从而导致不同类型白血 激活靶基因转录又可抑制其转录，这不仅与甲基化位点有 病的发生并影响其预后。应用组蛋 白甲基转移酶抑制剂调 关，还与不同程度甲基化存在紧密联系 。根据残基上甲基 控组蛋白甲基化水平，能够诱导肿瘤细胞凋亡从而抑制白血 化基团数量 的不 同，又可分为单 甲基化 (ree1)、二 甲基化 病的发生与发展，因此组蛋白甲基转移酶抑制剂的研究受到 (me2)、三甲基化(me3)修饰 。Nalhaniel等 发现真核细 人们的广泛关注。我们从组蛋 白甲基转移酶在造血干细胞 胞中增强子为H3K4reel修饰，而启动子为H3K4me3修饰。 调控及 白血病发生中的作用以及组蛋 白甲基转移酶抑制剂 H3K79me2在细胞周期调节中起重要作用，而H3K79me3参 在 白血病治疗中的作用等方面的研究进展综述如下。 与WNT信号通路的调节 。 一 、 组蛋白甲基转移酶结构及其功能 二、组蛋 白甲基转移酶在造血干细胞调控中的作用 组蛋白甲基转移酶主要分为两大类：组蛋白赖氨酸甲基 从造血干细胞 (HSC)分化到多能造血祖细胞再到终末 转移酶 (HKMT)和组蛋 白精氨酸 甲基转移酶 (PRMT)。 血细胞 (红细胞 、粒细胞、单核细胞核和巨噬细胞等)过程 中， HKMT根据是否包含SET[SuVar(3-9)一E(Z)一trithorax]结构域 不仅骨髓微环境，如多种细胞因子、间充质干细胞、细胞外基 又分为二种…。小鼠实验表明 SET的两种同源体 Suv39hl 质发挥了重要作用，同时内源性转录因子可通过结合启动子 和 Suv39h2对组蛋 白H3K9具有 甲基催化作用 。Suv39hl 或增强子等DNA调节序列控制 HSC的自我更新及分化潜 可通过产生异染色质相关的HP1蛋白促进 H3K9甲基化使 能。组蛋白甲基转移酶可对转录因子基因的启动子或增强 染色质处于失活状态。PRMT根据蛋白质精氨酸二甲基化是 子进行甲基化修饰，调节转录因子与染色质的结合状态进而 否对称 可分 为两 型：PRMTI和 PRMTⅡ。PRMTl包括 调节HSC的分化方向。转录因子 Gatal、Gata3、Pu．1和T细 PRMT1～4、6和8，催化组蛋白H4末端非对称性 甲基化，与 胞抗原受体 a(Ptcra)和在HSC向各系分化中具有重要作用。 在HSC向红系分化过程中Gatal起重要作用[8J。Gatal主要 基因的激活有关；PRMT1I型包括PRMT5、7和 9，可催化组蛋 白H4末端对称性甲基化，与基因的抑制有关 J。 表达于巨核细胞系和红系中，而在 HSC和多能造血祖细胞 组蛋白甲基转移酶介导的甲基化主要发生在 H3和 H4 中，Gatal表达量很低，并且其启动子染色质标志H3K4me3、 H3K9acet和H3K27me3为低表达。在向粒系祖细胞和巨核一 的N末端 ，以s一腺苷蛋氨酸(SAM)为底物，将其甲基转出后 形成S腺苷同型半胱氨酸 (SAH)…。组蛋白甲基转移酶通 红系祖细胞分化过程中，H3K4me3聚集在粒系祖细胞和巨