几种具有抗2型糖尿病活性化合物的合成研究-应用化学专业论文.docx

Study Study O compound dibetes Supervised by Pr吐：L u-De L u,Da-Li Li Nanj ing University of Science and Technology March，20 1 1 本学位 本学位 本学位论文 表或公布过 历而使用过 已在论文中 研究生签名 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 加11年弓月讲日 ●--。。一 ●--。。一 博士论文 博士论文 几种具有抗2型糖尿病活性化合物的 摘 要 本文主要研究了几种具有抗2型糖尿病活性化合物的合成，其中包括吲哚衍生 物、螺环化合物、及葡萄糖衍生物等。 l、分别以5．溴．2．氯苯甲酸、5．溴．2．氯苯甲醇、5．溴．2．氯苯甲醛为起始原料，来 合成了化合物(31L4氏5S，6R)．2．(3．(4．乙基苯甲基)-4．氯苯基)．6．(羟甲基)． 四氢．3，4，5．吡喃三醇(1)。研究运用Friedel．Crafts酰基化、Weinreb酰胺、Suzuki cross．coupling反应、格氏反应等四种不同方法合成和偶联苯环，比较了各个反应的 特点，解决了该步反应的邻对位选择性不精确问题。提高了反应收率。 采用了TMS、AC和苄基保护糖环来进行偶联反应，确定了运用了苄基保护葡萄 糖酸内酯，进行偶联反应的合成方法，使反应的收率增加，且简化了反应步骤。另外， 解决了合成目标化合物时，葡萄糖酸内酯的脱苄基保护收率低问题，发现了主要原因 是化合物上的氯原子在加氢反应时同时被脱去而产生了副反应，同时，有效的提高了 收率。 最终解决了原有合成路线中存在的，反应步骤长，合成重要中间体时，存在邻对 位选择性不好，难以纯化等问题，同时，解决了偶联糖环时反应收率低的问题。使整 个合成反应总收率提高至70％ 2、以7．氯．5．甲基．1肛吲哚为起始原料运用了两种不同的合成方法来合成了化合 物(3＆4R5S，6R)．2．(1．(4．乙基苄基)．7．氯．5．甲基．1H-3．吲哚基)．6．(羟基甲基) ．四氢．3，4，5．吡喃三醇(30)。首先采用了先保护吲哚N原子，合成3．卤素吲哚化 合物为中间体合成路线，确认了该3．卤素吲哚化合物在后处理如干燥、过滤时，较容 易变质，影响反应质量。不宜作为工业放大路线。进一步，采用了先偶联苯环，再引 入糖环的合成方法，使得整个反应路线减少了对吲哚内N原子的保护、脱保护过程。 减化了反应步骤，将反应的总收率提高至70％以上。同时，在引入糖环的反应中，改 用了经三氯乙腈处理的(3R，4S，5S，6R)-6-(羟甲基)．四氢．2，3，4，5．四吡喃 醇为偶联糖环反应原料，明显提高了糖环偶联的反应选择性和反应收率。 进一步，运用上述改进合成方法，合成了相关的吲哚衍生物，同样取得了良好的 效果。 3、研究了带螺环结构抗2型糖尿病化合物螺[6．(4．乙基苄基)．5．氯．1，3．二氢 异苯并呋喃．1，2。．(3’1L4’S，5’S，6’R)．6’．(羟基甲基)．四氢．3’，4’，5’．吡喃三醇】(50)的 合成。用了不同于文献报道的以1．溴-4．氯．2，5．二甲基苯为起始原料合成化合物50 的合成方法，而是采用3．氨基_4．甲基苯甲酸为起始原料，先将两个苯环偶联，再引 摘要 摘要 博上论文 入糖环的合成路线，最终，改进的合成路线原料易得，且减少了合成步骤，简化了反 应条件。进一步，采用了1．溴．5．溴甲基．4．氯．2．甲氧基甲基苯为起始原料经过Suzuki cross-coupling反应来合成重要中间体1一(4．乙基苯甲基)．5．溴．2．氯-4．(甲氧基甲基) 苯的合成路线，取得了较高收率和简化了操作。同时，解决了该糖环化合物需经硅胶 柱等多步纯化，从而使工业放大成本较高的问题，解决方法具体为将目标化合物经合 成后，不经硅胶柱纯化，而对其糖环上羟基进行AC保护，而其AC保护产物的物理 形态变为容易重结晶的固体，从而直接进行重结晶