关于一般药理、急性毒性跟长期毒性研.pptVIP

试验动物 健康、未孕，动物体重差异应在平均体重的20％之内 应符合国家有关规定的等级要求 来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证 应根据研究期限的长短和受试物临床应用的患者群确定动物的年龄 成年、幼年 一般大鼠为6～9周龄，Beagle犬为6～12月龄 长期毒性试验 试验动物 一般情况下，雌雄各半 每组动物数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要 一般大鼠为雌、雄各10～30只 Beagle犬或猴为雌、雄各3～6只 长期毒性试验 给药方案 给药剂量 高、中、低三个剂量给药组 高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至出现个别动物死亡 低剂量原则上应高于动物药效的等效剂量，并不使动物出现毒性反应 为考察毒性反应剂量-反应关系，应在高剂量和低剂量之间设立中剂量 一个溶媒（或辅料）对照组 必要时空白对照组或阳性对照组 长期毒性试验 给药方案 给药途径 原则上应与临床用药途径一致，否则应说明原因。 给药频率 原则上动物应每天给药 给药期限长（3个月或以上）的，每周至少药6天 特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率 长期毒性试验 给药方案 给药期限 根据与拟定临床研究方案、临床适应证和用药人群等确定 给药结束后应有一定时间的恢复期 长期毒性试验 给药方案 给药期限 较短的毒性研究获得的信息可为较长的毒性研究设计提供给药剂量、给药频率等方面的参考 临床试验中获得的信息有助于给药期限较长的动物毒性研究方案的设计，降低药物开发的风险 支持不同的临床研究或上市申请的不同给药期限的长期毒性试验的内容应完整、规范，对结果的分析评价应科学、合理 长期毒性试验 长期毒性试验的给药期限（不含恢复期） 长期毒性试验 临床疗程 啮齿类动物 非啮齿类动物 可以支持的临床试验阶段 单次用药 2周 2周 临床及生产 ≤2周 1个月 1个月 临床及生产 2周~1个月 1个月 1个月 II期 3个月 3个月 III期（及生产） ≤3个月 3个月 3个月 II期 6个月 6个月 III期（及生产） ≤6个月 6个月 6个月 II期 6个月 9个月 III期（及生产） ＞6个月 6个月 9个月 II期 6个月 9个月 III期（及生产） 检测指标 除必需的检测指标外，应根据受试物的特点，有针对性地增加相应的检测 血液学指标10项 血液学生化学指标16项 尿液分析6项 组织病理学检查：啮齿类动物30项 非啮齿类动物33项 长期毒性试验 毒物代谢动力学（简称毒代动力学） 系指结合毒性试验进行的考察药物系统暴露的代谢动力学研究 描述实验动物的系统暴露与暴露剂量、暴露时间和毒理学结果之间的关系 小动物试验设立卫星组专门进行毒代动力学试验 毒理学试验应进行毒代动力学检测 长期毒性试验 结果分析评价 动物是否发生毒性反应 描述毒性反应的性质和程度 毒性起始时间、程度、持续时间以及可逆性等 靶器官 确定安全范围 NOAEL 探讨可能的毒性作用机制 长期毒性试验 结果分析评价 均值数据和单个数据 啮齿类动物 组均值的意义通常大于单个动物数据的意义 实验室历史背景数据和文献数据可以为结果的分析提供参考 非啮齿类动物 单个动物的试验数据往往具有重要的毒理学意义 须与给药前数据、对照组数据和实验室历史背景数据进行多重比较 长期毒性试验 结果分析评价 统计学意义与生物学意义 正确利用统计学假设检验有助于确定试验结果的生物学意义，但具有统计学意义并不一定代表具有生物学意义 在判断生物学意义时应考虑到参数变化的剂量-反应关系、其他相关参数的改变、与历史背景数据的比较 重视组织病理学检查结果 长期毒性试验 毒性反应的临床意义 动物长期毒性试验的结果一般不会完全再现于人体临床试验 如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行药物评价时必须首先假设人最为敏感，长期毒性试验中动物的毒性反应将会在临床试验中再现 长期毒性试验 动物试验的局限性 不同物种、同物种不同种属或个体之间对于某一受试物的毒性反应可能存在差异 一种动物不能完全反映人体可能出现的毒性 有些毒性反应目前在动物中难以检测 如头痛、头昏、头晕、腹胀、皮肤搔痒、视物模糊等 长期毒性试验 长期毒性试验 Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2000, 32: 56–67. 长期毒性试验 Harry Olson, etal. Concordance